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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-99151
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9915/


Modulation des PI3K/AKT/mTOR-, Ras/Raf/MAPK-Signalweges und der epithelial-mesenchymalen Transition durch aberrante O-GalNAc-Glykosylierung im Pankreaskarzinom

Picksak, Aeint-Steffen

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Freie Schlagwörter (Deutsch): COSMC , O-glycosylation , RAS/MAPK , AKT/mTOR , AZD8055 , EMT
Freie Schlagwörter (Englisch): COSMC , O-glycosylation , RAS/MAPK , AKT/mTOR , AZD8055 , EMT
Basisklassifikation: 44.81
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Bockhorn, Maximilian (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 29.07.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 14.08.2019
Kurzfassung auf Deutsch: Aberrante O-GalNAc-Glykosylierung ist ein wichtiges Merkmal des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas (PDAC). Die Expression von aberranten O-GalNAc-Glykanen ist stark mit einem verringerten Überleben und einer schlechten Prognose assoziiert. Die Verstärkung onkogener Eigenschaften durch aberrante O-GalNAc-Glykosylierung wird im PDAC wahrscheinlich über die Regulation verschiedener Signalwege vermittelt. In dieser Arbeit wurde daher untersucht, ob aberrante O-GalNAc-Glykosylierung einen aktivierenden und damit protumorigenen Einfluss auf die für das PDAC essentiellen PI3K/AKT/mTOR und Ras/Raf/MAPK Signalwege hat.
In aberrant O-GalNAc-glykosylierten PDAC-Zellen wurde durch quantitative Proteomik unterschiedliche Expressionslevel von Proteinen, die mit dem PI3K/AKT/mTOR- und dem Ras/Raf/MAPK-Signalweg assoziiert sind, identifiziert. Unter den identifizierten Proteinen war auch die Proteinkinase AKT, ein wichtiges Schlüsselsignalmolekül im PDAC. Weitere Untersuchungen von AKT zeigten eine verstärkte S473-Phosphorylierung und eine direkte aberrante O-GalNAc-Glykosylierung. Aberrant O-glykosylierte PDAC-Zellen zeigten außerdem starke Veränderungen in der Aktivität von weiteren Signalmolekülen des PI3K/AKT/mTOR-Signalweges. So zeigte die mTOR S2448 Phosphorylierung eine Stabilisierung durch aberrante O-GalNAc-Glykosylierung. Da zwischem dem PI3K/AKT/mTOR- und dem Ras/Raf/MAPK-Signalweg zahlreiche cross-talks bekannt sind, wurden auch diese untersucht. Der Ras/Raf/MAPK-Signalweg zeigte sich insgesamt negativ reguliert. Abschließend konnte gezeigt werden, dass eine aberrante O-GalNAc Glykosylierung eine erhöhte Expression von Markermolekülen der Epithelialen-Mesenchymalen-Transition zur Folge hat, die wiederum ein wichtiges Merkmal aggressiver PDAC-Zellen darstellt.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass eine aberrante O-GalNAc-Glykosylierung den PI3K/AKT/mTOR- und Ras/Raf/MAPK-Signalweg stark beeinflusst und EMT fördert, wodurch wiederum die ausgeprägte tumorigene Aktivierung von aberrant O-GalNAc glycosylierten PDAC-Zellen erklärt werden kann.
Kurzfassung auf Englisch: Immature truncated O-GalNAc glycosylation is an important feature of the pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC). The expression of truncated O-GalNAc glycans is strongly associated with decreased survival rates and poor prognosis. Aberrant O-GalNAc glycosylation is assumed to influence PDAC signaling and therefore likely to promote oncogenic properties. To address this assumption the ability of aberrant O-GalNAc glycosylation to exercise a triggering and protumorigenic influence over two important PDAC signaling pathways, PI3K/AKT/mTOR and Ras/Raf/MAPK, has been investigated in this study.
Different expression levels of proteins associated with PI3K/AKT/mTOR and Ras/Raf/MAPK pathways could be identified in aberrant O-glycosylated PDAC cells by using quantitative proteomics. The proteins that were identified also included the protein kinase AKT, a major key signaling molecule in PDAC. Further investigation of AKT led to the detection of an enhanced S473 phosphorylation and a directly aberrant O-GalNAc-glycosylation. Aberrant O-glycosylated PDAC cells also revealed strong changes in the activity of other signaling molecules belonging to the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. For instance, aberrant O-GalNAc glycosylation was found to stabilize mTOR S2448 phosphorylation. Since numerous cross talks between the PI3K/AKT/mTOR and Ras/Raf/MAPK pathways are known to exist, they were included in the investigation. The analysis identified the Ras/Raf/MAPK pathway as predominantly negatively regulated. Finally, the research result revealed that an aberrant O-GalNAc-glycosylation leads to an enhanced expression of epithelial-mesenchymal-transition markers, known as key features of aggressive PDAC cells.
In conclusion the study demonstrates that aberrant O-GalNAc glycosylation strongly affects the PI3K/AKT/mTOR and Ras/Raf/MAPK signaling pathways and supports EMT, thereby providing an explanation for the pronounced tumorigenic activity of aberrant O-GalNAc-glycosylated PDAC cells.

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