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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-99226
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2019/9922/


Prävalenz und klinische Relevanz von 17p Deletionen und nukleärer p53 Protein Akkumulation beim Nierenzellkarzinom

Prevalence and clinical relevance of 17p deletions and nuclear p53 protein accumulation in renal cell carcinoma

Shadanpour, Navid Flamiano

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Freie Schlagwörter (Deutsch): Nierenzellkarzinom , p53 , 17p
Basisklassifikation: 44.47
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Sauter, Guido (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 03.07.2019
Erstellungsjahr: 2019
Publikationsdatum: 16.08.2019
Kurzfassung auf Deutsch: Das Nierenzellkarzinom gehört zu den zehn häufigsten Tumoren von Männern und Frauen in westlichen Gesellschaften(2). Die gängige Therapie besteht in einer Operation. Danach werden metastasenfreie Patienten klinisch nachkontrolliert(2). Nachdem neue systemische Therapieansätze in den letzten Jahren das Therapeutische Arsenal verbreitert haben stellt sich immer mehr die Frage nach einer adjuvanten Therapie und damit auch die Frage der Identifikation von Hochrisikopatienten welche von einer derartigen Therapie profitieren könnten. Da die existierenden klinisch pathologischen Prognoseparameter für individuelle Einschätzung der Patientenprognose derzeit nicht ausreichend sind stellt sich die Frage nach molekularen Tests. Von besonderem Interesse ist das p53 Tumorsuppressorgen, das am häufigste veränderte Tumorsuppressorgen beim Menschen. Die bisher bestehende Literatur beinhaltet fast nur Studien mit weniger als 200 Fällen, was angesichts der relativ geringen Häufigkeit von p53 Veränderungen beim Nierenzellkarzinom eine zu geringe Fallzahl ist.
In der vorliegenden Arbeit wurden mehr als 1800 Nierentumoren in einem Tissue Microarray Format sowohl immunhistochemisch wie auch mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung auf das Vorliegen einer nukleären p53 Protein Akkumulation bzw. 17p (p53) Deletionen untersucht. Die Ergebnisse bestätigen, dass p53 Veränderungen beim Nierenzellkarzinom selten sind. Eine 17p Deletion fand sich in 71 von 1428 Interpretierbaren Tumoren mit einer deutlichen Häufung in chromophoben Karzinomen. Eine Deletion fand sich in 24 von 72 chromophoben Karzinomen (33,33%) aber nur in 35 von 946 klarzelligen Karzinomen (3,7%) und 9 von 208 papillären Karzinomen (4,33%). (p<0.0001). In klarzelligen Karzinomen war der Nachweis von 17p Deletionen mit einem ungünstigen Differenzierungsgrad assoziiert (p<0.0001) zudem war die Deletion sowohl beim Betrachten aller Tumoren (p=0.0411) wie auch in klarzelligen Karzinomen (p=0.0072) und in papillären Karzinomen (p=0.012) mit dem Progressionsfreiem Überleben assoziiert.
Für den immunhistochemischen Nachweis von p53 Protein war ein Protokoll verwendet worden was früher im Falle einer starken Anfärbung eng mit dem Vorliegen von Missense Mutationen von p53 assoziiert war und bei dem auch bei mäßig starker Anfärbung noch gehäuft p53 Missense Mutationen zu finden waren, bei dem aber bei schwacher Anfärbung nur in Einzelfällen eine p53 Mutation vorliegen dürfte. Unter Verwendung dieses Protokolls fand sich eine starke p53 Positivität die in 0,44% von 1579 erfolgreich untersuchten Tumoren eine mäßig starke in 3,16% und eine schwache in 6,14%. Unsere Annahme, dass ein Teil der mäßig stark positiven Tumoren eine p53 Mutation aufweisen dürften passt zu den Befunden der ICGC/TCGA Datenbank wo eine p53 Mutation in 2,15% von 512 Untersuchten klarzelligen Nierenzellkarzinomen und in 2,12% von 283 untersuchten papillären Nierenzellkarzinomen beschrieben worden war(15,16).
Der Vergleich der verschiedenen Tumortypen ergab für die Gruppe der stark und mäßig stark positiven eine Häufung innerhalb der papillären Karzinome wo 9,48% der Fälle mäßig stark/ stark p53 positiv waren. Dies war deutlich höher als die 1,64% positiven Fälle in 1033 auswertbaren klarzelligen Karzinomen. Innerhalb der Gruppe der klarzelligen Karzinome war die p53 Positivität gehäuft in wenig differenzierten Tumoren. Unter Verwendung der ISUP Gradierung fand sich beispielsweise eine starke Positivität ausschließlich in Grad 4 Tumoren (p=0,0007) und auch bei Verwendung der Fuhrmann Gradierung war die starke p53 Positivität auf die Grad 4 Tumoren beschränkt (p=0,0026). Eine prognostische Bedeutung der starken oder mäßig starken p53 Positivität konnte nicht nachgewiesen werden. Der Nachweis einer signifikant früheren Tumorprogression bei klarzelligen Nierenzellkarzinomen mit nur schwacher p53 Positivität könnte dafür sprechen, dass eine nicht mutationsbedingte physiologische p53 Überexpression zumindest bei diesem Tumortyp eine biologische/klinische Relevanz besitzt. Der Vergleich von p53 Immunhistochemie mit dem Deletionsstatus ergibt eine gute aber nicht perfekte Korrelation. Bei Betrachtung aller Tumoren findet sich ein positiver p53 Nachweis nur in 23,18% von 69 deletierten, was immerhin deutlich häufiger ist als die 9,84% p53 positiven Fälle in den 1250 nicht deletierten Tumoren. Die Tatsache, dass die meisten p53 deletierten Fälle keinen immunhistochemischen Hinweise auf eine p53 Mutation erkennen lassen spricht dafür, dass andere Tumorsuppressorgene auf 17p möglicherweise im Zusammenspiel mit einer verminderten p53 Expression (bei Verlust eines Alleles und intaktem zweiten Allel) eine biologische Rolle beim Nierenzellkarzinom spielen.
Kurzfassung auf Englisch: Renal cell carcinoma is one of the ten most common tumors of men and women in western societies (2). The most common therapy is surgery. Subsequently, metastasis-free patients are clinically checked (2). After new systemic therapy approaches have broadened the therapeutic arsenal in recent years, the question of adjuvant therapy, and thus the question of identifying high-risk patients who could benefit from such therapy, is becoming more and more important. Since the existing clinical pathological prognosis parameters are currently not sufficient for individual assessment of the patient prognosis, the question of molecular tests arises. Of particular interest is the p53 tumor suppressor gene, the most frequently altered tumor suppressor gene in humans. The existing literature contains almost only studies with less than 200 cases, which is too small a number in view of the relatively low frequency of p53 changes in renal cell carcinoma.
In the present study, more than 1800 renal tumors in a tissue microarray format were examined both immunohistochemically and by fluorescence in situ hybridization for the presence of nuclear p53 protein accumulation or 17p (p53) deletions. The results confirm that p53 changes in renal cell carcinoma are rare. A 17p deletion was found in 71 of 1428 interpretable tumors with a marked accumulation in chromophobe carcinomas. Deletion was found in 24 of 72 chromophobe carcinomas (33.33%) but only in 35 of 946 clear cell carcinomas (3.7%) and 9 of 208 papillary carcinomas (4.33%). (p<0.0001). In clear cell carcinomas, the detection of 17p deletions was associated with an unfavorable degree of differentiation (p<0.0001). Furthermore, the deletion was associated with progression-free survival in clear cell carcinomas (p=0.0072) and in papillary carcinomas (p=0.012) as well as in all tumors (p=0.0411).
For the immunohistochemical detection of p53 protein a protocol was used which was previously closely associated with the presence of missense mutations of p53 in the case of strong staining and in which p53 missense mutations were still frequently found even in moderately strong staining, but in which a p53 mutation should only be present in isolated cases in the case of weak staining. Using this protocol, a strong p53 positivity was found in 0.44% of 1579 tumors, a moderately strong positivity in 3.16% and a weak positivity in 6.14%. Our assumption that some of the moderately positive tumors may have a p53 mutation fits the findings of the ICGC/TCGA database, where a p53 mutation was described in 2.15% of 512 clear cell renal cell carcinomas investigated and in 2.12% of 283 investigated papillary renal cell carcinomas (16,17).
The comparison of the different tumor types showed an accumulation within strong and moderately positive groups of papillary carcinomas, in which 9.48% of the cases were moderately strong / strong p53 positive. This was significantly higher than the 1.64% positive cases in 1033 evaluable clear cell carcinomas. Within the clear cell carcinoma group, p53 positivity was clustered in undifferentiated tumors. Using ISUP grading, for example, a strong positivity was found exclusively in grade 4 tumors (p=0.0007) and even using Fuhrmann grading, the strong p53 positivity was limited to grade 4 tumors (p=0.0026). A prognostic significance of the strong or moderately strong p53 positivity could not be demonstrated. The detection of significantly earlier tumor progression in clear cell renal cell carcinoma with only weak p53 positivity could suggest that non-mutationally induced physiological p53 overexpression has biological/clinical relevance at least in this tumor type. The comparison of p53 immunohistochemistry with deletion status shows a good but not perfect correlation. When considering all tumors, a positive p53 detection is found only in 23.18% of 69 deleted tumors, which is significantly more frequent than the 9.84% p53 positive cases in the 1250 non-deleted tumors. The fact that most p53 deleted cases show no immunohistochemical evidence for a p53 mutation suggests that other tumor suppressor genes at 17p may play a biological role in renal cell carcinoma in combination with a decreased p53 expression (with loss of an allele and intact second allele).

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