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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-25799
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2005/2579/


cycloSal-Nucleotide - Ansätze zur Optimierung eines Wirkstoffsystems

cycloSal Nucleotides - Approaches towards the Optimization of a Drug Delivery System

Ducho, Christian

pdf-Format:
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Freie Schlagwörter (Deutsch): Organische Chemie , Antivirale Wirkstoffe , Pronucleotide , cycloSal , Synthese
Freie Schlagwörter (Englisch): Organic Chemistry , Antivirally Active Compounds , Pronucleotides , cycloSal , Synthesis
Basisklassifikation: 35.69
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Chemie
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Meier, Chris (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 28.07.2005
Erstellungsjahr: 2005
Publikationsdatum: 10.10.2005
Kurzfassung auf Deutsch: Es wurden drei Ansätze untersucht, die zu einer möglichen Optimierung des cycloSal-Pronucleotid-Konzeptes als Wirkstoffsystem beitragen könnten. Die Synthese von Bis-(cycloSal-Nucleotiden) führte zu Prodrugs mit einem Maske-Wirkstoff-Verhältnis von 1 : 2. Neue "lock-in"-modifizierte cycloSal-Nucleotide sollten eine Differenzierung zwischen intra- und extrazellulärer Hydrolyse der Prodrugs durch Funktionalisierung der cycloSal-Maske mit enzymatisch spaltbaren Gruppen aufweisen. Abschließend wurde die unerwünschte Interaktion von Cholinesterasen mit cycloSal-Nucleotiden untersucht. Während Acetylcholinesterase (AChE) von keiner der getesteten Verbindungen inhibiert wurde, konnte für die Inhibition der Butyrylcholinesterase (BChE) eine Struktur-Aktivitäts-Beziehung aufgestellt werden. Es gelang die Entwicklung und Synthese einer cycloSal-Maske, die zu Derivaten mit gutem Hydrolyseverhalten, hoher antivirale Aktivität und stark vermindertem inhibitorischen Potential gegenüber humaner BChE führte.
Kurzfassung auf Englisch: Three approaches which could lead to an optimization of the cycloSal pronucleotide concept as a drug delivery system have been investigated. The synthesis of bis-(cycloSal-nucleotides) led to prodrugs with a mask-to-drug ratio of 1 : 2. Novel "lock-in"-modified cycloSal nucleotides should provide a differentiation between intra- and extracellular prodrug hydrolysis due to the functionalization of the cycloSal mask with enzymatically cleavable groups. Finally, the unwanted interaction of cholinesterases with cycloSal nucleotides has been studied. While acetylcholinesterase (AChE) was not inhibited by any of the investigated compounds, a structure-activity relationship could be found for the inhibition of butyrylcholinesterase (BChE). A cycloSal mask was designed and synthesized which led to derivatives with satisfying hydrolysis behaviour, high antiviral activity and strongly reduced inhibitory potency towards human BChE.

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