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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-33862
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2007/3386/


Untersuchung der Apolipoprotein AV vermittelten Triglyzeridsenkung in vivo

Kayser, Daniel

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SWD-Schlagwörter: Apolipoproteine , Lipidstoffwechsel , Triglyceride , Apolipoprotein A
Basisklassifikation: 44.33
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Merkel, Martin (PD Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 21.06.2007
Erstellungsjahr: 2006
Publikationsdatum: 30.07.2007
Kurzfassung auf Deutsch: Das Apolipoprotein AV wurde im Jahr 2001 unabhängig durch vergleichende Sequenzanalysen und als ein mit der frühen Phase der Leberregeneration assoziiertes Protein entdeckt. Der Einfluss von ApoAV auf den plasmatischen Triglyzeridspiegel ist durch zahlreiche klinische und tierexperimentelle Studien gut belegt. So haben ApoAV transgene Mäuse einen um zwei Drittel erniedrigten und ApoAV Knockout Mäuse einen vierfach höheren Triglyzeridspiegel als die jeweilige Kontrollgruppe.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Mechanismus der ApoAV-vermittelten Senkung der plasmatischen Triglyzeride näher untersucht. Hierzu wurden ApoAV transgene Mäuse verwendet, die außer dem murinen ApoAV zusätzlich das entsprechende humane Apolipoprotein exprimieren.
Zunächst wurden Lipoproteinprofile von ApoAV transgenen Mäusen und Wildtyp-Tieren erstellt. Hierbei zeigte sich ein signifikant erniedrigter Gehalt an Triglyzeriden in den VLDL- und HDL-Fraktionen der mittels FPLC-Technik aufgetrennten Plasmaproben von transgenen Tieren im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Das humane ApoAV-Protein im Plasma von transgenen Mäusen wurde dann mittels etabliertem Westernblot-Verfahren nachgewiesen und anschließend in vivo Studien durchgeführt, mit denen die Auf- und Abbauraten von radioaktiv markierten Triglyzeriden in triglyzeridreichen Partikeln transgener Tiere mit denen von Wildtyp-Mäusen verglichen werden konnten.
Hierbei zeigte sich, dass ApoAV transgene Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Tieren einen signifikant verminderten postprandialen Anstieg sowohl der plasmatischen Triglyzerid Gesamt-Konzentration als auch des selektiven Triglyzeridanteils in Chylomikronen aufwiesen. VLDL- und Chylomikronen-Produktionsstudien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine ApoAV assoziierte Hemmung der intestinalen Triglyzeridresorption oder der Produktion triglyzeridreicher Partikel. Nach initialer Blockade der plasmatischen Hydrolyse mit anschließender Fett- bzw. Glycerolbelastung konnte kein signifikanter Unterschied der photometrisch und radioaktiv gemessenen Konzentrationen von VLDL-, Chylomikronen- und Gesamt-Triglyzeriden zwischen ApoAV transgenen Mäusen und der entsprechenden Wildtyp-Kontrollgruppe festgestellt werden. Die anschließend durchgeführte Abbaustudie mit markierten VLDL-Triglyzeriden ergaben eine signifikante Beschleunigung der plasmatischen Elimination dieser Partikel in Gegenwart des ApoAV Transgens mit einer erhöhten Aufnahme von Triglyzeriden in Muskel, Herz und Fettgewebe.
Die ApoAV-vermittelte Reduktion der plasmatischen Triglyzeride beruht demnach auf einer Beschleunigung der Hydrolyse triglyzeridreicher Partikel. Die Produktion der entsprechenden Lipoproteine wird nicht signifikant verändert. Dieses Ergebnis ist von potenzieller Bedeutung für die Aufklärung der Entstehung von Fettstoffwechselstörungen und der Arteriosklerose beim Menschen.

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