A consistent cheminformatics framework for automated virtual screening

Abstract

Virtual screening has long since become an integral part of the drug discovery process in both industry and academia. Its main purpose is to reduce huge compound databases to a manageable number of promising drug candidates with the help of computational methods. In order to provide reliable predictions, screening campaigns always aim to incorporate as much knowledge as possible about the target protein and its known binding partners. For that reason, the resulting workflows generally comprise multiple consecutive stages in which the different types of information are processed. The multitude of available methodologies and the strong dependency of the results on each individual step make virtual screening a complex task with numerous pitfalls which is usually only performed by specialized computational chemists.

The aim of the presented work was to provide a reliable basis for the development of software applications supporting the inclusion of medicinal chemists in computer-aided drug design activities. The result of this effort is a new cheminformatics framework (NAOMI) for virtual screening which has been specifically designed to meet the demanding requirements imposed by this scenario. First, based on both innovative and intuitively understandable concepts, NAOMI enables medicinal chemists to contribute their expert knowledge and experience at those points of the calculations that are crucial for the success of their current projects. Second, building on the consistent internal chemical model NAOMI comprises numerous novel cheminformatics methods enabling an efficient execution of each individual step of the virtual screening workflow. Apart from being a crucial factor in high-throughput calculations, computational speed is also of the essence in interactive applications which, in combination with intuitive user interfaces, are a key factor in involving medicinal chemists in computational endeavors. Third, great care was taken to ensure that the results of each stage are chemically reasonable and that a high degree of consistency is maintained between the different components of the pipeline. This is important as many steps of the process have to be automated in order to allow medicinal chemists to focus on those aspects relevant for their projects. As is shown in the publications presented in this work, many individual methods included in the NAOMI framework are in themselves relevant contributions to their specific field of application and their combination results in efficient, completely automated, and highly adaptable screening workflows.

Virtuelles Screening hat sich zu einem integralen Bestandteil der industriellen und akademischen Arzneimittelforschung entwickelt. Es wird eingesetzt, um sehr große Substanzdatenbanken mit der Hilfe von computerbasierten Methoden auf eine überschaubare Zahl vielversprechender Kandidaten zu reduzieren. Um eine möglichst hohe Vorhersagegenauigkeit zu erreichen, wird hierbei versucht, so viele Informationen wie möglich über das Zielprotein und seine bekannten Bindungspartner in die Berechnungen einfließen zu lassen. Die resultierenden Arbeitsprozesse umfassen deshalb häufig mehrere Schritte, in denen die verschiedenen Informationen berücksichtigt werden. Aufgrund der Vielzahl verfügbarer Methodiken und des starken Einflusses jedes einzelnen Schrittes auf das Ergebnis, ist virtuelles Screening eine Aufgabe von enormer Komplexität und mit vielen Fallstricken, die für gewöhnlich nur von Spezialisten durchgeführt werden kann.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war der Aufbau einer verlässliche Basis für die Entwicklung von Software, die eine Integration von Medizinalchemikern in die computergestützte Wikstoffsuche fördert. Das Ergebnis dieser Bemühungen ist ein neues chemieinformatisches Softwareframework (NAOMI) für virtuelles Screening, welches speziell auf die damit verbundenen Anforderungen angepasst wurde. Erstens erlaubt NAOMI Medizinalchemikern, basierend auf innovativen und intuitiv verständlichen Konzepten, ihre Erfahrung und ihr Spezialwissen an den Stellen der Berechnungen einzubringen, die für den Erfolg ihrer Projekte maßgeblich sind. Zweitens umfasst NAOMI zahlreiche neue chemieinformatische Methoden, die auf einem konsistenten internen chemischen Modell aufbauen und eine effiziente Ausführung der einzelnen Schritte des virtuellen Screenings erlauben. Die so erreichte Effizienz ist jedoch nicht nur eine notwendige Voraussetzung für Hochdurchsatz-Screening, sondern spielt auch eine zentrale Rolle in interaktiven Anwendungen, die in Kombination mit einer intuitiven Benutzerschnittstelle eine Schlüsselrolle in der Integration von Medizinalchemikern in die computergestützte Wirkstoffsuche spielen. Drittens wurde viel Wert darauf gelegt sicherzustellen, dass die Ergebnisse der verschiedenen Rechenschritte chemisch sinnvoll sind und dass eine hoher Grad an Konsistenz zwischen den verschiedenen Komponenten des Prozesses sichergestellt ist. Dies ist von entscheidender Bedeutung, da viele Schritte automatisiert werden müssen, um zu erreichen, dass Medizinalchemiker sich auf die für sie relevanten Teilaspekte konzentrieren können. Wie in den Publikationen dieser kumulativen Dissertation gezeigt wird, sind zahlreiche Methoden in NAOMI selbst relevante Beiträge in ihren jeweiligen Anwendungsgebieten und ihre Kombination erlaubt den Aufbau effizienter, komplett automatisierter und hoch-adaptiver Screening-Prozesse.