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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-76075
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2015/7607/


Die Bedeutung von Interleukin-6 für die Immunantwort gegen Listeria monocytogenes

The role of Interleukin-6 in the immun response to Listeria monocytogenes

Yan, Isabell

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SWD-Schlagwörter: Interleukin 6 , Listeria monocytogenes , Immunreaktion
Freie Schlagwörter (Deutsch): ADAM 17
Basisklassifikation: 44.45
Institut: Medizin
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Mittrücker, Hans-Willi (Prof. Dr.)
Sprache: Deutsch
Tag der mündlichen Prüfung: 30.10.2015
Erstellungsjahr: 2015
Publikationsdatum: 12.11.2015
Kurzfassung auf Deutsch: Das Cytokin Interleukin-6 (IL-6) spielt eine wichtige Rolle bei der Immunantwort gegen bakterielle Infektionen. Die Mechanismen der IL-6-vermittelte Schutz gegen der Infektion sind nur teilweise geklärt. IL-6 Signal kann entweder über einen Komplex von membranständigem IL-6Rα (mIL-6Rα) und gp130 (klassischer Signalweg) oder über den IL-6 / löslichen IL-6Rα (sIL-6Rα) Komplex aktiviert werden. Der IL-6 / sIL-6Rα Komplex kann dann mit gp130 auf der Oberfläche von Zellen interagieren und ermöglicht somit Zellpopulationen ohne mIL-6Rα den Signalweg zu aktivieren (Trans-Signalweg).
In unserem aktuellen Projekt verwenden wir ein Maus-Listeria monocytogenes Infektionsmodell, um die Rolle von IL-6 in der Immunantwort gegen bakterielle Infektion zu untersuchen. Während L. monocytogenes Infektion wurde ein Verlust des IL-6Rα von der Oberfläche der untersuchten Zellpopulationen beobachtet. Verringerte IL-6Rα Oberflächenexpression konnte auch in den IL-6-/- Mäusen nachgewiesen werden, sodass der Verlust nicht durch eine IL-6 vermittelte Rezeptorinternalisierung oder Anti-IL-6Rα Antikörper Blockade hervorgerufen wurde. In vitro konnte IL-6Rα rasch über ein P2X7-abhängigen Mechanismus nach Stimulation mit NAD+ oder ATP herunterreguliert werden. Allerdings wurde das Shedding in vivo von einem P2X7-unabhängigen Mechanismus verursacht. Reduzierte IL-6Rα Expression wurde auch in den Mäusen nach der Infektion mit S. typhimurium nachgewiesen, sodass der Verlust der IL-6Rα Expression eine allgemeine Reaktion und nicht auf die Listeria-Infektion beschränkt ist.
Die Analyse der adaptiven Immunantwort zeigte, dass während der Infektion mit L. monocytogenes ein Verlust von IL-17A produzierenden CD4 + T-Zellen in den IL-6 - / - Mäusen aber nicht in den sgp130tg Mäusen beobachtet wurde. Die IL-17A-Produktion in den γδT Zellen zeigte jedoch einen unabhängigen Mechanismus von IL-6. Auch für die Reifung der L. monocytogenes-spezifischen CD8 + T-Zellen und CD4 + Th1-Zellen wurde nur eine mäßige Rolle von von beobachtet.
Zusammenfassend zeigten unsere Ergebnisse, dass die Oberflächenexpression von IL-6Rα während der L. monocytogenes-Infektion dynamisch reguliert wird. Dies unterstreicht die große Rolle von dem IL-6 klassischen Signalweg und Trans-Signalweg während der Infektion. Obwohl IL-6 eine wichtige Rolle in der Th17 Zell-Differenzierung spielt, ist die spezifische T-Zellantwort weitgehend IL-6 unabhängig.
Kurzfassung auf Englisch: The cytokine Interleukin-6 (IL-6) plays a protective role in immune responses against bacterial infections. The mechanisms of IL-6-mediated protection are only partially understood. IL-6 can signal via a complex of membrane-bound IL-6Rα (mIL-6Rα) and gp130 (classical signaling) or via the IL-6/soluble IL-6Rα (sIL-6Rα) complex. This IL 6/sIL-6Rα complex can interact with gp130 on the surface of cells and allows cell populations lacking mIL-6Rα to respond to IL-6 (trans-signaling).
In our current project, we apply the mouse Listeria monocytogenes infection model to investigate the role of IL-6 in the immune response against bacterial infection. Following L. monocytogenes inoculation, IL-6Rα was rapidly lost from the surface of all analyzed cell populations. Decreased IL-6Rα surface expression was also observed in IL-6-/- mice indicating that the loss was not caused by IL-6-mediated receptor internalization or anti-IL-6Rα mAb blockade. In vitro, IL-6Rα could be rapidly shed via a P2X7-dependent mechanism after stimulation with NAD+ or ATP. However, shedding in vivo followed a P2X7-independent mechanism. Reduced IL-6Rα expression was also observed after infection of mice with Salmonella typhimurium indicating that the loss of IL-6Rα expression is a general response and not restricted to listeria infection. Analysis of the adaptive immune response to L. monocytogenes revealed a failure of IL-6-/- mice but not of sgp130tg mice to generate IL-17A producing CD4+ T cells. However, IL-17A production by γδT cells was not dependent on IL-6. Generation of L. monocytogenes-specific CD8+ T cells and CD4+ Th1 cells was also not affected by the absence of IL-6.
In summary, our results demonstrate that surface expression of IL-6Rα is highly dynamic during L. monocytogenes infection pointing to a role of IL-6 classical signaling and trans-signaling during infection. Although IL-6 plays an important role in Th17 differentiation, the specific T-cell response is largely IL-6 independent.

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