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Dissertation zugänglich unter
URN: urn:nbn:de:gbv:18-89926
URL: http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2018/8992/


Potential involvement of Jagged1, integrin alpha5 beta1 and VCAM1 proteins in metastatic progression of human breast carcinomas

Potentiale Beteiligung von Jagged1, Integrin alpha5 beta1 und VCAM1 Proteinen bei der metastatischen Progression von menschlichen Brustkarzinomen

Efstathiou, Antonia

Originalveröffentlichung: (2016) Potential Involvement of Jagged1 in Metastatic Progression of Human Breast Carcinomas. Bednarz-Knoll N., Efstathiou A., Gotzhein F., Wikman H., Mueller V., Kang Y., Pantel K. Clincal Cancer Research, 2015.
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SWD-Schlagwörter: Breastcancer , Primary tumor , Metastasis , secondary tumor , notch pathway, Proteins , Therapy , Biomarkers
Freie Schlagwörter (Deutsch): Brustkrebs , Primärtumor , Metastase , Sekundärtumor , Gen notch , Proteine , Therapie , Biomarker
Freie Schlagwörter (Englisch): Jagged1 , ITG α5β1 , VCAM-1 , Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) , Bishphosphonat
Basisklassifikation: 42.90 , 44.81
Institut: Chemie
DDC-Sachgruppe: Medizin, Gesundheit
Dokumentart: Dissertation
Hauptberichter: Pantel, Klaus (Prof. Dr.)
Sprache: Englisch
Tag der mündlichen Prüfung: 06.01.2017
Erstellungsjahr: 2016
Publikationsdatum: 16.02.2018
Kurzfassung auf Englisch: Breast cancer (BC) is the most frequently diagnosed cancer in women, accounting for
23% of cancer-related diagnoses each year. Metastasis detected at the late stages of
disease remains the leading cause of death among BC patients, as limited treatment
options are available for these patients. Circulating tumor cells (CTCs) are cells that
have detached from primary tumor and are present in blood circulation. Numerous
studies have detected CTCs in breast malignancies and showed a close correlation
between the presence of CTCs and poor prognosis. Proteins such as Jagged1,
integrin alpha5beta1 (ITG α5β1) and Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1)
have been associated with breast cancer formation and metastasis. Therefore, this
study aimed to investigate the expression of these proteins in CTCs, DTCs and/or
primary tumors and its clinical relevance in BC patients.
1. Notch pathway is activated in certain tumors, such as BC cells, and seems to be
involved in the formation of osteolytic bone metastases (BM) in animal models. Notch
ligand Jagged1 is a clinically and functionally important mediator of BM by activating
the Notch pathway in bone normal cells. It is reported to be involved in the formation
of BM and, therefore, associated with worse prognosis of breast tumor patients.
Therefore, in this study, Jagged1 expression was assessed in CTCs of BC patients
and compared to clinico-pathological parameters and patients’ outcome. CTCs were
enriched from peripheral blood of 100 metastatic patients with progressive disease
and detected by pan-keratin/Jagged1/CD45 immunofluorescent staining. 21
metastatic BC patients with progressive disease were positive for CTCs, and 85.7 %
of the CTCs also expressed Jagged1. Presence of Jagged1(+) CTCs was significantly
associated with shorter progression-free survival in patients treated with
bisphosphonates (P=0.013). To conclude, Jagged1 could become an interesting
target to monitor bisphosphonate- based therapy response particularly in metastatic
patients resistant to this kind of therapy.
2. ITG α5β1 is reported to be expressed in tumor cells and tumor neovessels,
facilitating tumor invasion and proliferation. Its overexpression has been associated
with worse prognosis and metastatic disease of cancer patients. In this study, ITG
α5β1 expression was evaluated by immunohistochemistry on tissue microarrays
comprising tumor samples of 411 BC patients and compared to clinico-pathological
parameters and patients’ outcome. Additionally, CTCs isolated from peripheral blood
of 31 metastatic BC patients and DTCs from the bone marrow of 4 unmatched
metastatic BC patients were analysed for ITG α5β1 expression using
immunocytochemistry techniques. Not expressed, weak, moderate and strong ITG
α5β1 expression was detected in 85 (31.7%), 53 (19.8%), 53 (19.8%) and 50 (18.7%)
of 268 informative tumors, respectively. ITG α5β1 expression in primary tumors was
significantly associated with M status (p=0.046), micro- and macrometastasis
(p=0.007), ALDH1 expression (p=0.023), Jagged1 expression (p=0.025) and
presence of DTCs in bone marrow (p=0.035). The expression was neither correlated
to shorter disease-free (DFS) and overall survival (OS) in the total patient cohort
(p=0.169 and p=0.921 respectively) nor in any other subset of patients. To sum up,
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ITG α5β1 expression characterizes more aggressive breast carcinoma and might be
involved in tumor cell dissemination and metastatic progression. However, none of the
patients with metastatic BC presented CTCs or DTCs positive for ITG α5β1.
3. VCAM-1 has been associated with early relapse and the activation from tumor cell
dormancy. Additionally, blocking of VCAM-1 effectively inhibits metastases formation
in the bone marrow or other organs. VCAM-1 expression was assessed in CTCs
found in peripheral blood of metastatic BC patients under therapy and correlated to
clinical parameters and patients’ outcome. Blood samples from 149 metastatic BC
patients were screened for CTCs and VCAM-1. Nineteen of 149 metastatic BC
patients were positive for CTCs. Within this group, 11 patients (58.0%) exclusively had
VCAM-1(+ )CTCs and 4 patients (21.0%) showed a heterogeneous expression of
VCAM-1 in CTCs, whereas 4 patients (21.0%) had only VCAM-1(-) CTCs. VCAM-1
expression in CTCs did not correlate to primary tumor’s characteristics and also did
not indicate any specific site of metastases.
In conclusion, these results imply that Jagged1, ITG α5β1 and VCAM-1 might play an
important role in monitoring breast cancer metastatic disease and have a potential to
serve as clinical biomarkers. However, further investigation has to be conducted with
respect to the mechanisms of action in tumor cells and cancer therapy.
Kurzfassung auf Deutsch: Brustkrebs gehört mit ~28 % zu der häufigsten Krebserkrankung der Frauen. Die
Todesursache bei Krebserkrankungen stellt in der Regel nicht der Primärtumor selbst
dar, sondern Metastasen, die sich in der Folge einer Erkrankung ausbilden können.
Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) sind Krebszellen, die sich vom Primärtumor
abgelöst haben, in den Blutkreislauf gelangt sind und das Potential besitzen
Metastasen zu induzieren. Das Vorkommen von CTCs wurde bei
Brustkrebspatientinnen bereits mehrfach mit einer schlechten Prognose assoziiert.
Proteine wie Jagged1, Integrin alpha5beta1 (ITG α5β1) und das Vascular Cell
Adhesion Molecule-1 (VCAM-1) scheinen zusätzlich prognostische und therapeutisch
relevante Informationen für den Verlauf einer Erkrankung aufzeigen zu können. Das
Ziel dieser Studie war es die Expression dieser Proteine auf CTCs, DTDs und / oder
dem Primärtumorgewebe zu bestimmen, um ihre klinische Relevanz weiter
aufzuschlüsseln.
1. Der Notch-Signalweg ist vielfach in Tumoren, wie Brustkrebs aktiviert und wurde
bereits im Mausmodell mit osteolytischen Knochenmetastasen in Verbindung
gebebracht. Jagged1 fungiert als Ligand für den Notch-Rezeptor und scheint ein
funktionell relevanter Mediator für die Knochenmetastasierung zu sein. Dieser Marker
wurde zusätzlich bereits mit einer schlechten Prognose assoziiert. Ziel dieser Studie
war es die Expression von Jagged1 auf CTCs von Brustkrebspatientinnen zu
untersuchen und mit klinisch-pathologischen Parametern zu korrelieren. CTCs wurden
aus dem peripheren Blut von 100 Patientinnen mit progressiver, metastastasierter
Tumorerkrankung angereichert und über pan-Keratin / Jagged1 / CD45
Immunfluoreszenzfärbung nachgewiesen. 21 der untersuchten Blutproben waren
positiv für CTCs (21 %), wobei 85,7% der CTCs Signale für die Expression von
Jagged1 aufzeigten. Hierbei war die Expression von Jagged1 auf CTCs lediglich bei
Patientinnen mit Bisphosphonat-Behandlung zu finden, wobei dieser Marker
zusätzlich auch mit einem kürzeren progressionsfreien Überleben in Verbindung
gebracht werden konnte (P = 0,013). Jagged1 könnte daher ein interessantes
Zielprotein darstellen, um Therapieantworten von Bisphosphonat-behandelten
Patientinnen zu verfolgen und insbesondere Resistenzen gegen diese Art von
Therapie festzustellen.
2. ITG α5β1 wird in Tumorzellen und Tumor-Neogefäßen exprimiert und scheint für
die Tumorinvasion und -proliferation von Bedeutung zu sein. Die Überexpression von
diesem Marker konnte bereits mit einer schlechten Prognose und der Metastasierung
in Verbindung gebracht werden. Insgesamt wurden im Rahmen dieser Studie
Gewebsproben von 411 Brustkrebspatientinnen untersucht. Des Weiteren konnten
CTCs aus peripheren Blutproben von 31 metastasierten Brustkrebspatientinnen
isoliert und auf die Expression von ITG α5β1 analysiert werden. In 268 auswertbaren
Tumorgewebsproben konnten in 85 Fällen (31,7%) keine ITG α5β1-Signale
nachgewiesen werden. 53 (19,8%), 53 (19,8%), und 50 (18,7%) Tumorproben zeigten
hingegen eine schwache, mittelstarke und starke Expression dieses Markers. Die ITG
α5β1-Expression korrelierte signifikant zu dem M-Status (p = 0,046), dem Mikro- und
Makrometastase-Status (p = 0,007), der ALDH1-Positivität (p = 0,023), der Jagged1-
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Positivität (p = 0,025) und dem Auftreten von DTCs im Knochen (p = 0,035). Keine
Korrelation konnte hinsichtlich des verkürzten krankheitsfreien Überlebens (DFS) oder
des Gesamtüberleben (OS) in der Gesamtkohorte beobachtet werden (p = 0,169 und
p = 0,921). Zusammenzufassend lässt sich sagen, dass die ITG α5β1-Expression mit
einem aggressiveren Mammakarzinom assoziiert ist und an metastatischen
Prozessen beteiligt sein könnte. Jedoch konnte in keiner der Patientinen mit
metastasiertem Brustkrebs eine ITG α5β1-Expression auf CTCs nachgewiesen
werden.
3. Die Expression von VCAM-1 wurde bereits mit dem Rückfall einer
Tumorerkrankung sowie der Tumorzellendormanz in Verbindung gebracht.
Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von VCAM-1 die Bildung von
Metastasen im Knochenmark und anderen Organen unterdrücken kann. In dieser
Studie wurde die VCAM-1-Expression auf CTCs von 149 metastatischen
Bruskrebspatientinnen untersucht. Die erzielten Ergebnisse wurden anschließend mit
klinischen Parametern verglichen. In 19 von 149 Proben konnten pan-Keratin-postive
CTCs nachgewiesen werden. Innerhalb dieser Gruppe zeigten 11 Patientinnen
(58,0%) ausschließlich VCAM-1-postive CTCs während 4 Patientinnen (21,0%) eine
heterogene Expression aufwiesen. CTCs von 4 weiteren Patientinnen (21,0%) zeigten
hingegen keine Signale für die Expression von VCAM-1. Bei der Auswertung der
klinischen Daten konnten keine Korrelation zu klinisch-pathologischen Parametern
ausfindig gemacht werden.
Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass Jagged1, ITG α5β1
und VCAM-1 möglicherweise bei der Bildung von Metastasen eine wichtige Rolle
spielen und dadurch ein Potential als klinische Biomarker haben könnten. Jedoch
müssten weitere Untersuchungen im Hinblick auf die Wirkungsmechanismen in
Tumorzellen und in der Krebstherapie durchgeführt werden.

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