Pharmakokinetische Untersuchungen von Busulfan als Teil der Konditionierungstherapie vor allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Abstract

Hintergrund Im Rahmen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten häufig eine Konditionierungstherapie mit Busulfan durchgeführt. Aufgrund der hohen Variabilität der Wirkstoffexposition zwischen den Patienten, selbst nach intravenöser Verabreichung, stellt die individuelle Festlegung der Dosis eine Herausforderung dar. Um sicherzustellen, dass die Wirkstoffexposition innerhalb des engen therapeutischen Fensters bleibt, ist die Durchführung eines Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) ratsam. Es gibt eine Vielzahl möglicher Gründe für die oftmals beobachtete hohe inter-individuelle Variabilität der Busulfan-Exposition. Eine Ursache könnte die ungenaue Dokumentation der Blutentnahme- und Infusionszeiten sein. In der klinischen Praxis werden häufig eher geplante als tatsächliche Zeiten für die Blutentnahme- und Infusionszeit dokumentiert, ohne sich darüber im Klaren zu sein, was diese Abweichungen für die AUC-Schätzung bedeuten könnten. Bis jetzt liegen jedoch keine Daten zu den Auswirkungen einer fehlerhaften Dokumentation auf das TDM von Busulfan vor. Die pharmakokinetische Variabilität von Busulfan ist jedoch in den meisten Fällen auf Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder auf physiologische Abweichungen im Stoffwechsel zurückzuführen. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit Busulfan, welche zu supratherapeutischen oder subtherapeutischen Expositionen führen können, bestehen beispielsweise mit Paracetamol, Metronidazol, Azolen oder Phenytoin. Außerdem gibt es Fallberichte über eine verringerte Busulfan-Clearance bei gleichzeitiger Verabreichung von Deferasirox. Es wurden jedoch keine klinischen oder pharmakokinetischen Studien an größeren Kohorten durchgeführt, um diese Wechselwirkung zwischen Deferasirox und Busulfan zu bestätigen. Weitere Abweichungen in der Busulfan-Metabolisierung könnten auf krankheitsbedingte physiologische Veränderungen zurückzuführen sein. Die Myelofibrose ist durch eine Zytokin- vermittelte Fibrose des Knochenmarks gekennzeichnet, die zu einer extramedullären Hämatopoese in Leber und Milz führt und in der Folge ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität und eine eingeschränkte Leberfunktion mit sich bringt. Dadurch könnten die PK-Parameter von Busulfan zusätzlich verändert sein. Der bisherige Stand der Wissenschaft zeigt jedoch einen deutlichen Mangel an validen Daten, welche die PK von Busulfan als Teil der Konditionierungstherapie vor allo-HSZT bei einer Myelofibrose beschreibt. Daher war es Ziel dieser Promotionsarbeit die Pharmakokinetik von Busulfan als Teil der Konditionierungstherapie vor allo-HSZT zu untersuchen. Folgende Projekte standen hierbei im Fokus: I. Bewertung der Robustheit des Therapeutischen Drug Monitorings von Busulfan unter Verwendung bayesscher Methoden hinsichtlich ungenauer Dokumentation von Blutentnahme- und Infusionszeiten und der Anzahl verwendeter Blutspiegel II. Untersuchung des Einflusses von Deferasirox auf die Pharmakokinetik von Busulfan während einer myeloablativen Konditionierung vor allo-HSZT bei Patienten mit Eisenüberladung im Rahmen eines routinemäßigen Busulfan-TDM III. Entwicklung eines PopPK-Modells von Busulfan und seines Metaboliten Sulfolan durch Untersuchung bekannter und Bestimmung neuer patientenspezifischer Kovariaten zur Erklärung der Variabilität der Pharmakokinetik von Busulfan bei Patienten mit Myelofibrose Methodik Die Daten wurden im Rahmen einer In-silico-Studie (I) und zweier separaten monozentrischen, prospektiven, nicht-interventionellen Beobachtungsstudien erhoben. Um die Robustheit des Therapeutischen Drug Monitorings von Busulfan hinsichtlich ungenauer Dokumentation von Blutentnahme- und Infusionszeiten und der Anzahl verwendeter Blutspiegel zu evaluieren, wurde eine pharmakometrische Studie durch Stochastische Simulation und Schätzung (SSE) 1000 simulierter klinischer Studien auf Grundlage zweier veröffentlichter PopPK-Modelle durchgeführt. Die SSE erfolgten für sowohleinmal tägliche (Q24H) als auch viermal tägliche Gaben (Q6H). Die Bewertung von Genauigkeit und Präzision der individuell geschätzten AUC erfolgt durch die Berechnung des relativen Vorhersagefehlers (rPE) und der Wurzel des mittleren quadratischen relativen Fehlers (rRmse). Um den Einfluss von Deferasirox auf die Pharmakokinetik von Busulfan (II) zu untersuchen, wurde bei Patienten, die aufgrund einer Eisenüberladung Deferasirox 14 mg/kg/Tag als Teil der MAC vor einer allo-HSCT erhielten, ein TDM von Busulfan durchgeführt. Auf der Grundlage von vier Blutspiegeln wurden nach dem TDM Dosisanpassungen vorgenommen, wenn die berechnete AUC nicht innerhalb des Zielbereichs von 10 % der Ziel-AUC von 80 mg × h/L lag. Der Einfluss patientenspezifischer Kovariaten auf die Pharmakokinetik von Busulfan und seinem Metaboliten Sulfolan (III) wurde – mithilfe nicht-linearer Regression unter Berücksichtigung gemischter Effekte – mit NONMEM® untersucht. Die statistische Auswertung der Kovariaten-Beziehungen erfolgte durch Anwendung des Vorwärtseinschluss- /Rückwärtsauschluss-Verfahrens. Der Einfluss patientenspezifischer Kovariaten auf die Pharmakokinetik von Busulfan und seinem Metaboliten Sulfolan (III) wurde mithilfe nicht- linearer Regression unter Berücksichtigung gemischter Effekte mit NONMEM® untersucht. Die statistische Auswertung der Kovariaten-Beziehungen erfolgte Anwendung der SCM-Methode. Die Modellevaluierung erfolgte mithilfe prediction-corrected visual predictive checks (pcVPC), um die Vorhersagegenauigkeit zu prüfen. Die Sampling-Importance-Resampling-Methode (SIR) wurde genutzt um die Präzision der abgeschätzten Modellparameter zu bestimmen. Ergebnisse Hinsichtlich der Robustheit des TDM unter Verwendung bayesscher Methoden von Busulfan (I) wurden nennenswerte Abweichung von der geschätzten AUC erst bei Abweichungen in der Dokumentation von ± 30 min festgestellt (1,60 % für Q24H und 2,19 % für Q6H bei 1CMT). Die berechneten rPEs und rRmse für Q6H deuten im Vergleich zu Q24H auf ein etwas geringeres Maß an Genauigkeit und Präzision hin. Die Streuung der rPEs und rRmse für das 2CMT-Modell war breiter und höher im Vergleich zu Schätzungen auf Grundlage eines 1CMT-Modells. Bei Patienten, die Deferasirox erhielten (II), wurde im Median eine Dosisanpassung von - 17,1 % (-50,0 %–18,2 %) vorgenommen. Nach der Dosisanpassung betrug die mediane AUC 79,7 mg × h/L (62,5–84,2 mg × h/L). Die mediane Busulfan-Clearance betrug 0,134 L/h/kg (0,084–0,203 L/h/kg). Das PopPK-Modell für Patienten mit Myelofibrose (III) ergab eine Populations-Clearance (CL) und ein Verteilungsvolumen (Vd) von 0,217 L/h/kg und 0,82 L/kg für Busulfan und 0,021 L/h/kg und 0,65 L/kg für Sulfolan. Das Körpergewicht (TBW) und ein Einzelnukleotid-Polymorphismus der Glutathion-S-Transferase A1 (GSTA1 SNP) hatten einen signifikanten Einfluss auf das Verteilungsvolumen bzw. die Clearance des Metaboliten. Schlussfolgerung Es konnte gezeigt werden, dass das TDM von Busulfan unter Verwendung bayesscher Methoden robust gegenüber Dokumentationsfehlern ist, und mit einer geringen Anzahl an Blutspiegeln durchgeführt werden kann. Im Hinblick auf pharmakokinetische Wechselwirkungen von Busulfan wurde nachgewiesen, dass die gleichzeitige Behandlung mit Deferasirox aufgrund einer verringerten Clearance zu einer signifikanten Erhöhung der Busulfan-Exposition führt. Zudem wurde im Rahmen dieser Arbeit das erste PopPK-Modell zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Busulfan bei Patienten mit Myelofibrose entwickelt. Als bedeutsamste Kovariate wurde das TBW ermittelt. Die Einbeziehung des Metaboliten Sulfolan in das Modell ermöglichte nicht nur die Charakterisierung der Kovariatenbeziehung zwischen GSTA1 und der Clearance des Metaboliten, sondern ergab auch eine hohe IIV für CLSu. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Arbeit zu einem besseren Verständnis der oftmals beobachteten Variabilität der Busulfan-PK beiträgt und folglich die Arzneimitteltherapiesicherheit für Patienten, die eine Busulfan-basierte Konditionierungstherapie vor allo-HSZT durchlaufen, verbessert.