Algorithmische Methoden für kombinatorische chemische Bibliotheken

Abstract

Chemische Bibliotheken in virtueller Form bilden den Grundstein des computergestützten Wirkstoffentwurfs. Sie werden beispielsweise nach Molekülen durchsucht, die interessante Eigenschaften im Rahmen einer bestimmten Anwendung aufweisen und als Leitstruktur für ein neues Medikament innerhalb eines Forschungsprojekts verwendet werden könnten. Hierbei spielt sowohl die Qualität als auch die Menge der in einer Bibliothek enthaltenen Moleküle eine entscheidende Rolle. Klassischerweise wird die Molekülmenge einer Bibliothek enumeriert, das heißt jedes Moleküle wird einzeln aufgelistet. Dadurch skaliert der benötigte Speicherplatz und die beanspruchte Rechenzeit für die Durchsuchung der Bibliothek linear mit der Anzahl der enthaltenen Moleküle. Kombinatorische Bibliotheken in virtueller Form verwenden chemische Bausteine und Reaktionen, um einen kombinatorischen Raum von Produkten aufzuspannen. Auf diese Weise ist es möglich eine große Menge von Produkten implizit durch eine begrenzte Menge von Bausteinen und Reaktionen zu beschreiben, wodurch kombinatorische Bibliotheken in der Lage sind mit weniger Ressourcen eine weitaus größere Anzahl von Molekülen abzubilden und durchsuchbar zu machen als klassische enumerierte Bibliotheken.

Algorithmische Verfahren zur Durchsuchung und Analyse von enumerierten chemischen Bibliotheken basieren auf der individuellen Prozessierung aller enthaltenen Moleküle. Damit können diese Ansätze nicht auf kombinatorische Bibliotheken angewendet werden, wenn diese eine für die Enumeration zu große Menge von Molekülen beschreiben. In dieser Dissertation werden deshalb neuartige algorithmische Methoden entwickelt, die den kombinatorischen Charakter dieser Bibliotheken nutzen, um auf Mengen von Milliarden Molekülen und darüber hinaus effizient zu operieren. Zunächst wird eine kompakte Darstellungsform kombinatorischer Bibliotheken beschrieben, die alle nötigen Informationen aus den chemischen Bausteinen und Reaktionen einfängt. Zusätzlich wird eine neue Methode zur Berechnung molekularer Fingerabdrücke vorgestellt, die kompakte und feingranulare, von chemischen Substrukturen getriebene Molekulardeskriptoren erzeugt. Zusammen bilden diese Werkzeuge das Grundgerüst für drei neuartige algorithmische Methoden. Diese ermöglichen erstmals die topologische Ähnlichkeitssuche, Schnittmengenberechnung und Bildung von Eigenschaftsverteilungen in kombinatorischen Bibliotheken. Damit werden für den computergestützten Wirkstoffentwurf essenzielle Funktionalitäten für chemische Bibliotheken verfügbar gemacht, die Milliarden oder sogar Billionen von Molekülen enthalten.

Virtual chemical libraries are a corner stone of computer-aided drug design. They are, for example screened to identify compounds with properties that are interesting for a certain application scenario and can function as a lead structure in a drug development project. In this context the quality and amount of compounds contained in a chemical library is of up most importance. Traditionally a chemical library is presented in enumerated form, meaning each of its compounds is listed individually. Due to this representation the amount of memory needed to store and time needed to search the library scales linear with the number of contained compounds. Combinatorial virtual libraries use building blocks and chemical reactions to span a combinatorial space of products. This way they are able to implicitly describe a potentially vast amount of compounds while only employing a limited number of building blocks and reactions. In the process, combinatorial libraries enable the storage and screening of far larger quantities of compounds compared to traditional enumerated libraries.

Algorithmic approaches for the screening and analysis of enumerated chemical libraries are based on the individual processing of compounds. Consequently, these techniques cannot be applied to combinatorial libraries that are too large for enumeration. In this dissertation novel algorithmic methods are developed that utilize the combinatorial character and operate efficiently on libraries exceeding billions of molecules in size. First of all, a compact form of representation for combinatorial libraries is described that captures all relevant information from the employed building blocks and reactions. Additionally, a new molecular fingerprint technique is reported that constitutes a compact, fine-grained and substructure-driven molecular descriptor. Collectively, these tools form the basis for three novel algorithmic methods enabling topological similarity search, overlap calculation and property distribution computation of combinatorial libraries for the first time. With these methods at hand, medicinal chemists are enabled to use essential functionalities of computer-aided drug design on chemical libraries containing billions or even trillions of compounds.