Bedeutung von Replikationsstress in KRAS- mutierten Krebszellen für den Einsatz weiterentwickelter Tumortherapien

Abstract

Die KRAS-Mutation ist eine bekannte krebsfördernde Treibermutation, die häufig mit einer Resistenz gegenüber Krebstherapien wie Bestrahlung einhergeht. Der Replikationsstress in diesen Tumoren bietet einen therapeutischen Angriffspunkt, ist aber bisher wenig erforscht worden. Mit Hilfe der DNA-Fiber-Technik wurde zunächst der Replikationsstress in einer Gruppe von unbehandelten isogenen und nicht isogenen Krebszelllinien analysiert. Korrelierend mit dem beobachteten erhöhten Replikationsstress wurde eine erhöhte Konzentrationen zytosolischer, doppelsträngiger DNA in KRAS-mutierten Zellen im Vergleich zu Wildtyp-Zellen beobachtet. Trotz dieses Phänotyps wirkten Replikationsstress induzierende Chemotherapien nicht gezielt auf KRAS-mutierte Zellen, und waren offensichtlich geschützt durch den aktivierten CHK1-Signalweg. Gleichermaßen zeigten die meisten der untersuchten exogenen Replikationsstress induzierenden Stressoren keine unterschiedliche Erhöhung der zytosolischen DNA-Akkumulation in KRAS-mutierten Zellen im Vergleich zu Wildtyp-Zellen. Jedoch wurde beobachtet, dass Protonenbestrahlung in der Lage war, vorzugsweise in KRAS-mutierten Zellen die Progression der DNA-Replikation zu verlangsamen und einen Replikationsstopp zu induzieren. Die Protonenbestrahlung reduzierte auch partiell die mit der KRAS-Mutation assoziierte Strahlenresistenz. Die zellulären Reaktionen durch Protonen bei Vorliegen einer KRAS-Mutation standen in klarem Gegensatz zu denen anderer Behandlungen, die die Replikation beeinflussen, was die Besonderheit der durch Protonen verursachten DNA-Schäden aufzeigt. Zusammengefasst bieten unsere Ergebnisse einen Einblick in die KRAS-assoziierte Replikationsstress-Reaktion, was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen könnte.