Die MUC1-Expression in Tumoren und Normalgeweben: Eine immunhistochemische Tissue Microarray-Studie an 24.344 Tumoren

Abstract

MUC1 ist ein Glykoprotein aus der Gruppe der Mucine und aufgrund von seiner Expression auf Tumorzellen ein mögliches Therapieziel. Mehr als 250 Studien haben die Expression von MUC1 in Tumoren untersucht, wobei sehr divergente Ergebnisse zustande kamen. Mit dem Ziel, die Prävalenz der MUC1-Expression in unterschiedlichen Tumortypen durch ein standardisiertes Verfahren zu ermitteln und gleichzeitig die klinische Relevanz der MUC1-Expression in einem Teil der untersuchten Tumortypen zu evaluieren, wurden in dieser Studie 28.378 Tumoren immunhistochemisch in einem Tissue Microarray-Format auf eine MUC1-Expression hin untersucht. 24.344 Tumoren waren auswertbar (85,8 %), wovon 18,9 % eine starke, 9,1 % eine mäßig starke, 25,8 % eine schwache und 46,1 % keine MUC1-Expression zeigten. 15 der untersuchten Tumorentitäten zeigten eine MUC1-Expression in 100 % der Fälle und 24 weitere Tumorentitäten waren in 90 % bis 99,5 % der Fälle MUC1-positiv. Nur 6 Tumorentitäten zeigten nie eine MUC1-Expression. Zu den Tumoren mit sehr häufiger (> 95 %) MUC1-Positivität gehörten beispielsweise Zervixkarzinome, Ovarialkarzinome, Adenokarzinome des Pankreas, Mammakarzinomeund Endometriumkarzinome. Beziehungen zu klinisch-pathologischen Parametern konnten bei 7 Tumorentitäten analysiert werden. Beim Prostatakarzinom (n = 15.392) fand sich eine signifikante Beziehung zwischen gesteigerter MUC1 Expression und einem ungünstigenTumorphänotyp sowie einem frühzeitigen PSA-Rezidiv, wobei diese Beziehung unabhängig von etablierten Prognoseparametern war. Auch beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (n = 789) fand sich ein signifikanter Zusammenhang mit einem ungünstigen Differenzierungsgrad und einer ungünstigen Prognose. Bei den anderen untersuchten Tumorarten fanden sich nur sporadisch grenzwertige Assoziationen zwischen phänotypischen Parametern und der MUC1-Expression. Allerdings bestanden beim Mammakarzinom und beim Kolonkarzinom signifikante Zusammenhänge zwischen einer erhöhten MUC1-Expression und molekularen Parametern. So war die MUC1-Positivität beim Kolonkarzinom mit Mikrosatelliteninstabilität (p < 0,0001) und dem Vorliegen von BRAF-Mutationen (p = 0,0002) und beim Mammakarzinom mit positivem Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus (p jeweils < 0,0001) assoziiert. Zusammengefasst zeigen die Befunde dieser Studie, dass MUC1 bei vielen verschiedenen Tumortypen kräftig exprimiert wird. Bei einigen Tumoren hängt das Ausmaß der MUC1-Expression eng mit dem molekularen Profil der individuellen Tumoren zusammen, eine prognostische Bedeutung der MUC1-Expression ist aber nur bei einzelnen Tumorarten nachweisbar. Sollte es je zu einer erfolgreichen anti-MUC1-Tumortherapie kommen, könnten viele Tumorarten mit derartigen neuen Medikamenten behandelt werden.

MUC1 is a glycoprotein which belongs to the group of mucins. Because of its expression on tumor cells, it is considered a potential target molecule in cancer therapy. More than 250 studies have evaluated the expression of MUC1 in tumors whereby very divergent results were obtained. With the aim of determining the prevalence of MUC1 expression in different tumor types using a standardized procedure and at the same time evaluating the clinical relevance in some of the tumor types, 28,378 tumor samples were immunohistochemically examined for MUC1 expression in a tissue microarray format. In total, 24.344 tumors were evaluable (85.8 %), of which 18.9 % showed strong, 9.1 % moderately strong, 25.8 % weak and 46.1 % no MUC1 expression. 15 of the tumor entities examined showed an expression of MUC1 in 100 % of the cases while 24 other tumor entities were MUC1 positive in 90 % to 99.5 % of the cases. Only 6 tumor entities never showed any MUC1 expression. Tumors with very frequent (> 95 %) MUC1 positivity included, for instance, small cell lung carcinoma, cervical carcinoma, ovarian carcinoma, adenocarcinoma of the pancreas, breast carcinoma and endometrial carcinoma. Relationships to clinicopathological parameters could be analyzed in 7 tumor entities. In prostate cancer (n = 15,392), a significant association was found between increased MUC1 expression and an unfavorable tumor phenotype as well as an early PSA relapse, the latter of which was independent of established prognostic parameters. In clear cell renal cell carcinoma (n = 789) there was also a significant correlation with an unfavorable degree of differentiation and an unfavorable prognosis. In the case of the other tumor types (gastric cancer, endometrial cancer, colon cancer, breast cancer, urothelial cancer), only sporadic borderline associations between phenotypic parameters and MUC1 expression were found. However, in breast cancer and colon cancer, there was a significant correlation between increased MUC1 expression and molecular parameters. MUC1 positivity in colon cancer was associated with microsatellite instability (p < 0.0001) and the presence of BRAF mutations (p = 0.0002) while in breast cancer it was associated with positive estrogen and progesterone receptor status (p < 0.0001 each). In summary, the results of this study show that MUC1 is strongly expressed in many different tumor types. In some tumors, the extent of MUC1 expression is closely related to the molecular profile of the individual tumors, but a prognostic significance of MUC1 expression can only be demonstrated for some tumor types. If one day a successful anti-MUC1 tumor therapy was developed, many types of tumors could be treated with this kind of new drugs.