Susceptibility to cellular stress in PS1 mutant N2a cells is associated with mitochondrial defects and altered calcium homeostasis

Abstract

Sporadische und familiäre AD haben möglicherweise einen gemeinsamen Mechanismus, der von der Aβ-Hypothese unabhängig ist. Neue Literaturrecherchen und mehr Veröffentlichungen zeigten unterschiedliche Mechanismen, die verdeutlichen, wie PS1 die neuronale Verschlechterung spezifisch bei FAD induziert. Wir haben Schritt für Schritt die Rolle von PS1 in einer γ-Sekretase-abhängigen und unabhängigen Weise bewiesen, die die normale zelluläre Wirkung auf Stress beeinflusst, unter Berücksichtigung der Einschränkungen eines zellulären Modells. Ein möglicher Mechanismus wurde im ER beschrieben, wo ER-Stress den UPR-Mechanismus aktivieren könnte. Obwohl wir in der Lage waren, ER-Stress zu induzieren, schien sich die zelluläre Reaktion darauf in der PS1-Mutante im Vergleich zu hPS1WT in N2a-Zellen nicht zu unterscheiden. Selbst eine durch Calcimycin induzierte Calciumveränderung reichte nicht aus, um Änderungen in der zellulären Reaktion auf ER-Stress zu induzieren. Autophagie war auch ein Schlüsselmechanismus, der seit vielen Jahren in AD verwandt ist. Unsere Ergebnisse korreliert Autophagie mit einer γ-Sekretase-unabhängigen Funktion von PS1, da wir nach Verwendung eines γ-Sekretase-Inhibitors (DAPT) nicht den gleichen Effekt sahen. Zuletzt hatten wir in unseren Experimenten PS1 und mitochondrialen Stress verbunden. Wir haben gezeigt, dass die mitochondriale Calciumdysregulation von PS1-Mutationen durch MPTP-Aktivierung abhängt und die mitochondriale und neuronale Toxizität im Kontext einer γ--Sekretase-abhängigen Funktion fördert. Zusammenfassend müssen weitere Studien zur zugrunde liegenden Veränderung der Zellorganellen und ihrer normalen Funktion durchgeführt werden, die sich nicht nur auf eine Aβ -Toxizität, sondern auch auf PS1-veränderte Funktionen beziehen