The effects of tranexamic acid on the progression of post-traumatic osteoarthritis in mice

Abstract

Die OA ist mit einer hohen Morbidität und einer erhöhten Mortalität verbunden, was für die betroffenen Patienten eine schwere psychische und physische Belastung darstellt und enorme Kosten im Gesundheitswesen verursacht. TXA ist das am häufigsten eingesetzte Antifibrinolytikum, das bei einer Vielzahl von unfallchirurgischen und orthopädischen Operationen eingesetzt wird. Frühere Studien wiesen darauf hin, dass TXA auch Entzündungsreaktionen und die Funktion von Knochenzellen moduliert, die allesamt auch im Krankheitsverlauf einer OA verändert sind. In der vorliegenden Studie sollten daher die Auswirkungen einer systemischen und der topischen TXA-Behandlung auf das Fortschreiten der OA des Kniegelenkes in einem präklinischen Mausmodell untersucht werden. In dieser Studie wurde die OA bei den Tieren mittels der operativen Durchtrennung des vorderen Kreuzbandes (ACLT) am rechten Knie ausgelöst. Danach erhielten die Mäuse täglich eine systemische oder wöchentlich eine topische Injektion von TXA oder Vehikel, beginnend mit dem Tag der Operation. Die morphologischen Veränderungen wurden durch histologische, histomorphometrische und radiologische Messungen analysiert: Zunächst wurden die pathologischen Veränderungen von Knorpeldegeneration, Synovitis, Knochenerosion und die Osteophytenbildung histologisch untersucht. Danach wurden die Knorpeldicke sowie die Osteoblasten- und Osteoklasten-Parameter histomorphometrisch gemessen. Abschließend erfolgte eine μCT-Auswertung, um die Mikrostruktur des subchondralen Knochens und das Osteophytenvolumen zu beurteilen. Wir stellten fest, dass sowohl die systemische als auch die topische TXA-Behandlung das Ausmaß der Knorpeldegeneration, Synovitis und Knochenerosion signifikant verringerte und das Verhältnis von hyaliner zu kalzifizierter Knorpeldicke in den operierten Knien erhöhte. Die systemische TXA-Behandlung reduzierte zudem den subchondralen Knochenverlust und konnte die ACLT-induzierte Osteophytenbildung hemmen, während die topische TXA-Behandlung diesen Effekt nicht hatte. Die Anzahl der Osteoklasten und die von ihnen besetzte Knochenoberfläche im subchondralen Knochen in den Knien mit einer OA wurde durch die systemische TXA-Behandlung reduziert, während die Osteoblasten-Parameter nicht verändert wurden. Weder die Osteoklasten- noch die Osteoblasten-Parameter im subchondralen Knochen wurden durch topisch appliziertes TXA beeinflusst. Unsere Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass sowohl systemisches als auch topisches TXA vor dem Fortschreiten der ACLT-induzierten OA bei Mäusen schützt. Während die topische TXA-Behandlung nur die Knorpeldegeneration verhindert, beugt die systemische TXA-Behandlung zusätzlich dem gestörten subchondralen Knochenumbau und der Osteophytenbildung vor. Zusammengenommen bieten unsere Ergebnisse neue Möglichkeiten für den Einsatz von TXA in der Prävention oder Behandlung einer OA.

OA is associated with high disability rates, morbidity and increased mortality, which exerts a severe psychological and physical burden on affected patients and causes tremendous health care costs. TXA is the most widely employed antifibrinolytic drug and commonly used in orthopedic trauma surgery. Previous studies indicated that TXA also modulates inflammatory responses and bone cell function, which are both disturbed during OA disease progression. The present study was therefore designed to investigate the effects of systemic and topical TXA treatment on the progression of knee OA in a pre-clinical mouse model. In this study, murine OA was induced by ACLT operation of the right knee. Thereafter, mice received daily systemic or weekly topical injections of TXA or vehicle, starting at the day of surgery. Morphologic alternations were analyzed by histological, histomorphometric and radiological measurements: First, histopathological changes of cartilage degeneration, synovitis, bone erosion and osteophyte formation were scored histologically. Second, cartilage thickness and osteoblast/osteoclast parameters were measured histomorphometrically. And finally, μCT evaluation was performed to evaluate the subchondral bone microstructure and osteophyte volume. We found that both systemic and topical TXA treatment significantly lowered the scores of cartilage degeneration, synovitis, and bone erosion, and increased the ratio of hyaline to calcified cartilage thickness in OA knees. Systemic TXA prevented subchondral bone loss and inhibited osteophyte formation induced by ACLT, while topical TXA did not. The number and surface of osteoclasts in subchondral bone from OA knees were reduced by systemic TXA, whereas those of osteoblasts were not altered. Neither osteoclasts nor osteoblasts parameters in subchondral bone were affected by topical TXA. Based on our results, we conclude that both systemic and topical TXA protect against the progression of ACLT-induced OA in mice. While topical TXA is only effective to prevent cartilage degeneration, systemic TXA additionally prevents abnormal subchondral bone remodelling and osteophyte formation. Together, our findings provide new opportunities for drug repurposing of TXA in the prevention or treatment of OA.