Mineralocorticoid receptor deficiency in dendritic cells attenuates hypertension and hypertensive end organ damage

Abstract

Mineralocorticoid receptor antagonists have been in clinical use in patients with hypertension and heart failure for a long time, their benefit being greater than explainable by the lowering of blood pressure. The immune system and inflammation play an important role in hypertension and hypertensive end organ damage and mineralocorticoid receptor activation has been shown to aggravate hypertension and hypertensive end organ damage in a plethora of cell types. To clarify the role of the mineralocorticoid receptor in dendritic cells in hypertension, we created mice with a knockout of the mineralocorticoid receptor specifically in CD11c+ cells. These mice as well as mice with an intact mineralocorticoid receptor were challenged with DOCA salt to induce hypertension. Blood pressure and renal function were measured during the 6 week long experiment and end organ damage as well as infiltrating inflammatory cells were analysed at the end of the experiment. While wildtype mice showed increased blood pressure and substantial end organ damage after DOCA salt, knockout mice did not develop hypertension and exhibited ameliorated end organ damage and inflammation. In knockout mice we found reduced albuminuria, histological and expressional markers of renal damage and inflammation as well as an improved glomerular filtration rate. Immunohistochemical analyses and flow cytometry showed a decrease in infiltrating inflammatory cells; CD3+, CD8+, TH2 and T regulatory cells were reduced in knockout mice as was the number of macrophages infiltrating the kidney. Although previous in vitro data showed an activation and polarization of T cells towards the TH17 phenotype after mineralocorticoid receptor activation in dendritic cells, we did not find any difference in TH17 cells between groups. Makers for myocardial damage and histological myocardial fibrosis were also reduced in knockout mice. In conclusion, we were able to show in this experiment that a knockout of the mineralocorticoid receptor in dendritic cells attenuates hypertension, inflammation, and end organ damage in DOCA salt hypertension.

Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten werden seit langem zur Behandlung von Patienten mit Hypertonie und Herzinsuffizienz eingesetzt, wobei ihr Nutzen größer ist als durch die Senkung des Blutdrucks erklärbar. Inflammation und das Immunsystem spielen eine wichtige Rolle bei Hypertonie und hypertensiven Endorganschäden, und es hat sich gezeigt, dass die Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors in einer Vielzahl von Zelltypen den Bluthochdruck und hypertensive Endorganschäden verschlimmert. Um die Rolle des Mineralokortikoidrezeptors in dendritischen Zellen bei Bluthochdruck zu untersuchen, haben wir Mäuse mit einem Knockout des Mineralokortikoidrezeptors speziell in CD11c+ Zellen erzeugt. Diese Mäuse sowie Mäuse mit intaktem Mineralokortikoidrezeptor erhielten zur Induktion von Bluthochdruck DOCA und Salz. Während des sechswöchigen Versuchs wurden Blutdruck und Nierenfunktion gemessen, außerdem wurden Endorganschäden und infiltrierende Entzündungszellen am Ende des Versuchs analysiert. Während Wildtyp Mäuse unter DOCA Salz einen erhöhten Blutdruck und erhebliche Endorganschäden entwickelten, schützte der Knockout vor Bluthochdruck und führte zu abgeschwächten Endorganschäden und Inflammation. Knockout Mäuse wiesen eine verringerte Albuminurie, sowie histologische Marker und Expressionsmarker für renale Schädigung und Inflammation auf, und hatten eine bessere Nierenfunktion. In der Immunhistologie und Durchflusszytometrie zeigte sich ein Rückgang von infiltrierenden Entzündungszellen; CD3+, CD8+, TH2 und regulatorische T- Zellen waren in der Niere von Knockout Mäusen ebenso reduziert wie die Anzahl der Makrophagen. Obwohl frühere in vitro Versuche eine Aktivierung und Polarisierung von T-Zellen zu TH17-Zellen nach Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors in dendritischen Zellen zeigen, konnten wir keinen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf TH17-Zellen feststellen. Expressionsmarker für Myokardschäden sowie histologische Marker für myokardiale Fibrose waren ebenfalls reduziert in Knockout Mäusen. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass ein Knockout des Mineralokortikoidrezeptors in dendritischen Zellen Bluthochdruck, Inflammation und Endorganschäden bei DOCA Salz induzierter Hypertonie vermindert.