Sex-dependent responsiveness of hippocampal neurons to sex neurosteroids: A role of Arc/Arg3.1

Abstract

Sexsteroide wie Estradiol (E2) und Dihydrotestosteron (DHT) regulieren die hippocampale Plastizität und das Gedächtnis geschlechtsspezifisch. Da das aktivitäten-regulierte Zytoskeleton–assoziierte Protein Arc/Arg3.1 essenziell für die Entstehung von Langzeitgedächtnis und synaptische Plastizität ist, haben wir die Expression von Arc unter dem Einfluss von E2 und DHT in männlichen und weiblichen hippocampalen Neuronen untersucht. Zum ersten Mal konnte gezeigt werden, dass die Expression von Arc/Arg3.1 in hippocampalen Neuronen durch Sexsteroide geschlechtsspezifisch reguliert wird. Grundlegende Unterschiede in der Arc/Arg3.1 Expression zwischen den Geschlechtern unter Kontrollbedingungen konnten nicht gezeigt werden. Mittels quantitativer real-time Polymerasen Ketten-Reaktion, Western Blot und quantitativer Immunreaktivität konnte eine Hochregulation von Arc/Arg3.1 durch die Hinzugabe von E2 in den weiblichen Neuronenkulturen beobachtet werden. Im Gegensatz dazu wurden in den Kulturen der männlichen Neuronen eine gesteigerte Arc-Expression durch DHT erzielt. Die quantitative real-time PCR zeigte, dass die Geschlechtsabhängigkeit auf der mRNA-Ebene besonders stark ausgeprägt war. Hervorzuheben ist, dass die Auswirkungen von E2 in Kulturen weiblicher Tiere aufgehoben wurden, sobald die endogene E2-Synthese in den Neuronen zuvor gehemmt wurde. Die Ergebnisse deuten auf eine möglicherweise wichtige Rolle von Arc/Arg3.1 in Bezug auf die durch Sexualsteroide induzierte geschlechtsspezifische synaptische Plastizität im Hippocampus hin.

Sex steroids, such as estradiol (E2) and dihydrotestosterone (DHT), regulate hippocampal plasticity and memory in a sex-dependent manner. Because the activity-regulated cytoskeleton protein Arc/Arg3.1 is essential for long-term memory formation and synaptic plasticity, we investigated the expression of Arc/Arg3.1 with respect to its responsiveness to E2 and DHT in male and female hippocampal neurons. For the first time, we show that, in hippocampal neurons, Arc/Arg3.1 expression is sex-dependently regulated by sex steroids. No difference in the expression between sexes was observed under control conditions. Using a quantitative real-time polymerase chain reaction, western blot analysis and quantitative immunoreactivity, upregulation of Arc/Arg3.1 protein expression was observed in specifically female hippocampal neurons after application of E2 to the cultures. Conversely, upregulation of Arc/Arg3.1 was seen in specifically male neurons after application of DHT. A quantitative real-time PCR revealed that the sex-dependency was most pronounced on the mRNA level. Most importantly, the effects of E2 in cultures of female animals were abolished when neuron-derived E2 synthesis was inhibited. Our results point to a potentially important role of Arc/Arg3.1 regarding sex-dependency in sex steroid-induced synaptic plasticity in the hippocampus.