Hippocampale Mineralocorticoidrezeptoren inhibieren die Limbisch-Hypothalamisch-Hypophysär-Adrenale-Achse beim Menschen : Vergleich der Mineralocorticoidrezeptoragonisten Fludrocortison und Aldosteron

Abstract

Während im Tierversuch ein eindeutiger inhibitorischer Effekt der hippocampalen Mineralocorticoidrezeptoren (MR) auf die Limbisch-Hypothalamisch-Hypophysär-Adrenale (LHPA)-Achse festgestellt werden konnte, zeigen vorangegangene Studien mit MR-Antagonisten am Menschen heterogene Ergebnisse. Im Rahmen dieser Studie wurden erstmals spezifische MR-Agonisten (Fludrocortison und Aldosteron) in ihrer Wirkung auf die hippocampalen Mineralocorticoidrezeptoren der LHPA-Achse des Menschen nach Metyrapon-Vorbehandlung untersucht. Zur Beurteilung der LHPA-Achsenaktivität wurden die Plasmakonzentrationen von ACTH, Cortisol und 11-Desoxycortisol bestimmt. Um den Glucocorticoideffekt auf die Stress-Achse zu minimieren, wurde ein Zeitraum (14.00 bis 21.00 Uhr) nahe des zirkadianen Nadirs als Untersuchungsphase gewählt und der Cortisolspiegel zusätzlich durch Prämedikation mit Metyrapon gesenkt. Es wurden an drei verschiedenen Nachmittagen mit wöchentlichen Abständen zehn gesunde, junge Männer untersucht. Die Probanden erhielten in einer einfach-blinden, randomisierten Versuchsanordnung 3g Metyrapon p.o. und zusätzlich 0.5 mg Fludrocortison p.o., 0.2 mg Aldosteron i.v. oder Placebo. Die Blutentnahmen erfolgten von 14.00 bis 16.00 Uhr stündlich und von 16.00 Uhr bis 21.00 Uhr halbstündlich. Die statistische Analyse der endokrinen Daten wurde mittels multivariater Varianzanalyse (MANOVA) durchgeführt. Nach Gabe von Fludrocortison konnte eine inhibitorische Wirkung auf die ACTH-, Cortisol- und 11-Desoxycortisol-Konzentrationen dokumentiert werden. Ein solcher Effekt war weder nach Aldosteronbehandlung noch nach Placebo zu beobachten. Die erhobenen Daten weisen darauf hin, dass die hippocampalen Mineralocorticoidrezeptoren des Menschen an der Hemmung der LHPA-Achse während des Zeitraumes der niedrigsten Glucocorticoidkonzentration mitbeteiligt sein dürften. Die mögliche pathophysiologische Rolle einer veränderten Mineralocorticoidrezeptorfunktion bei verschiedenen psychiatrischen Störungen lässt Ideen für innovative Therapieansätze zu und eröffnet somit ein breites und spannendes Forschungsfeld in der Neuropsychiatrie.

Whereas animal studies have shown a clear inhibitory effect of hippocampal mineralocorticoid receptors (MR) on hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity, investigations in humans revealed equivocal results. To further clarify the influence of MR in HPA activity we studied 10 healthy men during the circadian nadir of HPA activity (14:00 to 21:00) after pre-treatment with 3 g metyrapone to minimize the impact of basal endogenous cortisol secretion. On three separate occasions, in a placebo-controlled design, subjects received in a randomized order either 0.5 mg fludrocortisone p.o. or 0.2 mg aldosterone i.v. or placebo. Fludrocortisone exerted a significant inhibition of ACTH, cortisol and 11-desoxycortisol (p < 0.05), whereas no such effect was observed after aldosterone or placebo. These preliminary data suggest that MR are involved in the inhibition of the HPA axis during the circadian nadir of glucocorticoid concentrations in humans.