Einsatz einer Tumor-Datenbank im Tissue-Microarray-Format zur Überprüfung prognoserelevanter Biomarker beim Mammakarzinom

Abstract

In der vorliegenden Dissertation wird die Expression der innovativen Biomarker ASNS, FoxM1, RacGAP1, BCL2, BIRC5, Histon H3, ERβ und AR sowie der etablierten Biomarker ER, PR, Her2 und Ki67 an einer umfangreichen Anzahl von Fällen des invasiven Mammakarzinoms in Bezug auf ihre prognostische Relevanz untersucht (n = 3126). Zur Anwendung kommt die immunhistochemische Antikörperfärbung an 34 Objektträgern im Tissue-Microarray-Format. Die Analyse der Expressionshöhe erfolgt mittels computerassistierter digitaler Bildanalyse, die initial durch den Vergleich mit einer visuellen Auswertung am Mikroskop validiert wird. Die univariate Analyse der Expressionswerte ergibt in der Gruppe der gesamten Kohorte eine signifikante prognostische Aussage für zehn der zwölf oben genannten Biomarker, mit Ausnahme von ASNS und AR. In der Subgruppen-Analyse zeigen sich zusätzlich für BCL2, BIRC5, ERβ, PR und Ki67 in einzelnen TMA-Gruppen prognostisch signifikante Expressionsunterschiede. Bei der multivariaten Cox-Regressionsanalyse weist in der Gruppe der östrogenrezeptorpositiven Tumoren von den nicht-etablierten Biomarkern der Parameter ERβ mit einer Hazard-ratio von 0,55 den größten Effekt und als einziger ein signifikantes Ergebnis auf. Von den konventionellen Biomarkern erreichen Progesteron mit einer Hazard-Ratio von 0,65 und Ki67 mit einer Hazard-ratio von 1,39 Signifikanzniveau. In der Gruppe der östrogenrezeptornegativen Tumoren ist ausschließlich für RacGAP1 mit einer Hazard-ratio von 0,57 ein signifikantes Ergebnis zu beobachten. Zum Verständnis der biologischen Funktionsweise erfolgt in der Einleitung eine Beschreibung der einzelnen Biomarker und eine kurze Ausführung zum Mammakarzinom. In der Diskussion wird unter den Aspekten der prognostischen Aussage und der möglichen therapeutischen Relevanz auf die klinische Bedeutung der in der Arbeit dargestellten Ergebnisse Bezug genommen. Hierbei wird auf die in der Literatur zum Teil widersprüchlichen Daten eingegangen und versucht, aus der Perspektive dieser Dissertation eine Erklärung dafür zu finden. Ursachen könnten zum Beispiel die unterschiedlichen technischen Ansätze der Analysen oder die häufig geringen Fallzahlen sein, die die Ermittlung belastbarer Schwellenwerte erschweren könnten. Die vorliegende Untersuchung zeigt die Bedeutung einer quantitativen immunhistochemischen Analyse für die Aussage einzelner Biomarker zur Prognose der Patientin. Mit ERβ für die Gruppe der östrogenrezeptorpositiven Tumoren und RacGAP1 für die Gruppe der östrogenrezeptornegativen Tumoren lassen sich zwei Parameter identifizieren, die von besonderem klinisch-pathologischen Interesse sein könnten.