Charakterisierung des Einflusses verschiedener Ph-like Fusions-proteine der ABL-Class auf Tyrosinphosphorylierung und Genexpression in Ba/F3-Zellen

Abstract

Die Philadelphia Chromosom-like (Ph-like) akute lymphatische Leukämie (ALL) zeichnet sich durch eine hohe Diversität der zugrundeliegenden Genaberrationen aus und gehört zu den besonders aggressiven ALL-Subtypen. In der ABL-Class werden Ph-like Genfusionen zusammengefasst, deren 3`-Anteil eine Imatinib-sensitive Tyrosinkinase codiert. Ziel der Arbeit war es, ein besseres Verständnis über die ABL-Class zu erlangen und neue Ansätze für patientenschonende, zielgerichtete Therapieoptionen der ABL-Class zu entdecken. Hierfür wurden fünf Fusionsproteine der ABL-Class (ETV6-ABL1, NUP214-ABL1, RCSD1-ABL1, RCSD1-ABL2, EBF1-PDGFRβ) sowie das BCR-ABL1 Fusionsprotein hinsichtlich Proteinexpression, Tyrosinkinase-Aktivität, Phosphorylierung von STAT3 und STAT5 sowie der TKI-Sensitivität in einem Ba/F3-Zellsystem untersucht. Weiterhin wurden die intrazelluäre Lokalisation der Fusionsproteine und die Genexpressionsprofile der mit einem Fusionsgen transfezierten Ba/F3-Zellen analysiert. Alle untersuchten Fusionsproteine waren Imatinib-sensitiv (IC50: 3,7 nM – 446 nM), phosphorylierten STAT5 und waren vorwiegend zytoplasmatisch lokalisiert. Phosphorylierung von STAT3 zeigte sich ausschließlich bei NUP214-ABL1. In der Genexpressionsanalyse bestanden nur wenige Überschneidungen bei den durch die Fusionsproteine differentiell regulierten Genen, jedoch erzeugten alle Fusionsproteine eine inflammatorische Gensignatur. Aus den gezeigten gemeinsamen Eigenschaften der Fusionsproteine könnten sich interessante Ansätze für neue Therapieoptionen ergeben, um die große Diversität der ABL-Class Genfusionen zielgerichteter behandeln zu können. Des Weiteren sollte eine tiefergehende Untersuchung der der inflammatorischen Gensignatur zugrundeliegenden Mechanismen erfolgen. Da ein Zusammenhang zwischen Infektionen, Immunantwort und der Entstehung von ALL vermutet wird, könnte dies einen großen Beitrag zum besseren Verständnis der Leukämogenese leisten. Zudem ist es vor diesem Hintergrund denkbar, dass durch neue immunmodulatorische Therapien Ph-like ALL effektiv behandelt werden könnte.