N-glycan profiling of medulloblastoma in patients at different proteome subtypes of disease

Abstract

Das Medulloblastom ist der häufigste bösartige Tumor des Zentralnervensystems bei pädiatrischen Patient*innen. Obwohl das Medulloblastom mit hohen Überlebensraten assoziiert ist, haben Patient*innen mit anhaltenden Nebenwirkungen der derzeitigen Therapien zu kämpfen. Es ist von entscheidender Bedeutung, die biologischen Prozesse hinter dem Fortschreiten der verschiedenen Subtypen des Medulloblastoms zu entschlüsseln. Ein bekanntes Merkmal von Krebs ist eine veränderte Glykosylierung. Die Erstellung von Profilen der N-Glykosylierungsmuster beim Medulloblastom hat das Potenzial, neue therapeutische Interventionen und diagnostische Anwendungen aufzudecken. In dieser Studie wurde eine umfangreiche N-Glykosylierungs- und Proteomanalyse von sechs Proteom-Untergruppen des Medulloblastoms unter Verwendung von Nano-Flüssigchromatographie gekoppelt mit Elektrospray-Ionisations-Massenspektrometrie durchgeführt. Dieser Ansatz ermöglicht eine hohe Auflösung der Isomerentrennung und deren strukturelle Charakterisierung, wodurch eine große N-Glykom-Vielfalt innerhalb der untersuchten Medulloblastom Patient*innen aufgedeckt und 302 verschiedene N-Glykane gefunden werden konnte. Anhand von N- Glykanprofilen können Medulloblastom-Proteom-Subtypen unterschieden werden. Darüber hinaus wurden die Zusammenhänge zwischen Glykosylierungsmerkmalen und glykosylierungsbezogenen Proteinen untersucht. Die relative Häufigkeit von bisected und poly-LacNAc-modifizierten N-Glykanen war bei der Gruppe mit der schlechtesten Prognose (nicht-pWNT/nicht-pSHH) höher als bei der Gruppe mit dem niedrigsten Risiko (pWNT/pSHH). Darüber hinaus war die relative Häufigkeit von tetra-antennären N-Glykanen bei nicht-pWNT/nicht-pSHH stärker ausgeprägt. Bei pG3myc-Patient*innen war die Prävalenz von sialylierten und fucosylierten N-Glykanen deutlich erhöht, während pG4-Patient*innen die höchsten Werte von N-Glykanen mit hohem Mannosegehalt aufwiesen. Bemerkenswert ist, dass die Expression von abweichenden N-Glykanen sowohl in den pWNT- als auch in den pG3myc-Untergruppen von den N-Glykan-Synthesewegen beeinflusst wurde. Diese Studie liefert eine umfassende Charakterisierung des N-Glykosystems verschiedener Medulloblastom-Untergruppen, was zur zukünftigen Entdeckung neuer Medulloblastom Glyko-Biomarker beitragen kann.