The Actin Binding Protein Plastin-3 Is Involved in the Pathogenesis of Acute Myeloid Leukemia

Abstract

PLS3 zeigt sich in AML-Zellen auf RNA-Ebene hochreguliert, nachdem diese in Co-Kultur mit primären Endothelzellen gebracht wurden. PLS3 wird außerdem in etwa der Hälfte der untersuchten primären AML-Zellen und in der Zelllinie Kasumi-1 exprimiert. Die PLS3-Expression auf RNA-Ebene hat zusätzlich funktionale Effekte auf Kasumi-1-Zellen. Nach Durchführung eines shRNA vermittelten PLS3-Knockdowns in Kasumi-1-Zellen zeigten diese eine geringere Proliferationsrate als die entsprechenden Kontrollzellen. Gleichzeitig bewirkte die durch Transduktion eines PLS3-GFP-Fusionsvektors erzielte Überexpression von PLS3 in Kasumi-1- Zellen eine höhere Proliferationsrate. Letzteres Ergebnis ist jedoch nicht statistisch signifikant. Die Analyse der Fähigkeit Kolonien zu bilden ergab statistisch signifikante Ergebnisse. PLS3-Überexpressions-Kasumi-1 zeigten eine höhere und PLS3-Knockdown-Kasumi-1 zeigten eine geringere Fähigkeit, in semisolidem Medium Kolonien zu bilden als die entsprechenden Kontrollzellen. Des Weiteren bewirkte die Veränderung der PLS3-Expression auch eine Veränderung der RNA-Expression von 10 Genen und 2 nicht-kodierenden RNAs. Einige dieser Gene könnten auch mit der Pathogenese von AML in Verbindung stehen. Um den Effekt einer veränderten PLS3-Expression in vivo zu überprüfen wurden NSG-Mäusen PLS3-Knockdown-Kasumi-1-Zellen transplantiert. Die Tiere zeigten ein signifikant längeres Überleben als die Mäuse, denen Kontrollzellen transplantiert worden waren und einige Mäuse zeigten sogar keinerlei leukämische Symptome oder leukämische Infiltration von peripherem Blut, Knochenmark, Leber oder Milz. In 2 voneinander unabhängigen AML-Patientenkohorten konnten wir außerdem PLS3 als negativen prognostischen Marker identifizieren. Das Gesamt- und das ereignisfreie Überleben waren bei den Patienten mit hoher PLS3-Expression signifikant geringer als bei den Patienten mit niedriger PLS3-Expression.