Die Rolle des Komplementrezeptors C5aR2 bei der Entstehung von hypertensiven Endorganschäden

Abstract

Eine Vielzahl von Faktoren des angeborenen und adaptiven Immunsystems, wie auch das Komplementsystem sind essentiell in der Pathogenese des Hypertonus und hypertensiver Endorganschäden. Das chemotaktisch aktive Molekül C5a entsteht als Spaltprodukt von C5 bei der Aktivierung der Komplementkaskade und bewirkt über seine Rezeptoren C5aR1 und C5aR2 vielfältige pro- und antiinflammatorische Effekte. Kürzlich beschrieb unsere Arbeitsgruppe reduzierte renale Schäden bei C5aR1-defizienten Mäusen in einem Angiotensin-II basierten Hochdruckmodell. In der vorliegenden Abhandlung untersuchten wir nun die Auswirkung des konstitutiven Knockouts des zweiten C5a-Rezeptors C5aR2 in zwei Mausmodellen aggravierter hypertensiver Endorganschäden, dem DOCA/Salz- und Angiotensin-II-Modell. Als erstes wurde mittels einer tdTomato-C5aR2-Knockin Maus untersucht, dass C5aR2 nicht von ortsständigen renalen Zellen exprimiert wird. Relevante Anteile C5aR2-positiver Zellen ließen sich vor allem unter den Dendritischen Zellen, Makrophagen und neutrophilen Granulozyten finden. Histopathologischer renaler und kardialer Schaden, systolischer Blutdruck, Albuminurie, das Ausmaß der renalen und kardialen Inflammation und GFR zeigten keine relevanten Unterschiede in der C5aR2-Knockout Gruppe. Im Ang II-Modell fanden sich in der Niere der C5aR2-Knockoutgruppe weniger Th1 Zellen und Tregs und vermehrt NK, NKT und gdT Zellen. Im DOCA/Salz-Modell fanden sich in beiden Versuchsgruppen vermehrt Th17 Zellen in der Niere und RORgt+ Foxp3+ CD4+ T Zellen. Der genetische Knockout des Komplementrezeptor C5aR2 führt in zwei Modellen des aggravierten hypertensiven Endorganschadens in Balb/c-Mäusen zu keinen relevanten Veränderungen des Phänotyps gegenüber Wildtypmäusen. C5aR2 ist damit kein vielversprechendes Ziel pharmakologischer, antihypertensiver Interventionen.