Modelling and simulation to improve the mechanistic understanding of physiological processes associated with the inhalation route of drug administration

Abstract

Orale Inhalation ist seit tausenden von Jahren Bestandteil der Behandlung von Krankheiten.1,2 Bis zum heutigen Tag ist Inhalation immer noch die relevanteste Administrationsroute für Lungenerkrankungen wie Asthma und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Dennoch gibt es noch immer viel über die spezifischen Prozesse pulmonaler Administration und den Einfluss der Physiologie verschiedener Lungenbereiche auf die Pharmakokinetik (PK) von Arzneistoffen zu Lernen. Obwohl die Lunge als einzelnes Organ gilt, gibt es große Unterschiede in der Physiologie zwischen den leitenden Atemwegen und dem Alveolarbereich in dem der Gasaustausch stattfindet. Pharmakometrie, und genauer Physiologie-basierte PK (PBPK) Modellierung, stellt einen wichtigen Ansatz zur quantitativen Beschreibung auch lokaler Gewebe-PK dar und ermöglicht die Abtrennung der relevanten Inhalations-assoziierten Prozesse auf physiologischer Basis. Das Ziel dieser Arbeit war es, ein verbessertes Verständnis der PK oraler Inhalativa zu ermöglichen. Der Fokus lag hier auf der Verteilung in Lungengewebe und der Beziehung zwischen lokaler pulmonaler PK und systemischen (Plasma-)Konzentrationen. In Publikation I wurde ein semi-mechanistisches PK-Modell für vier Arzneistoffe nach intravenöser (i.v.) Gabe in Ratten entwickelt. Die zugrunde liegenden Daten wurden mit einer neuen Methode generiert, die die simultane Messung von Arzneistoffkonzentrationen in der Trachea, den oberen Bronchien, und dem Alveolarbereich im selben Tier zulässt. Das Modell war in der Lage, die lokalen Konzentrations-Zeit Profile in der Lunge basierend auf gemeinsamen Schätzwerten für Lungenblutfluss und Gewebegewichten für alle Substanzen zu beschreiben. Die einzigen Arzneistoff-spezifischen Parameter waren Gewebe-Plasma Partitionskoeffizienten (Kp) und die systemischen PK-Parameter. Diese Gewebe-spezifischen Kp Werte waren bis zu sechsfach höher im Alveolarbereich, verglichen mit der Trachea. Dies zeigt, dass sich das Verteilungsverhalten, abhängig von den physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffs, substanziell zwischen verschiedenen Lungenstrukturen unterscheiden kann. Publikation II betraf die Eignung oraler Inhalation für etablierte Antibiotika. Hierfür wurde das existierende Modell um eine Unterscheidung zwischen Intra- und Extrazellulärem Raum, ein separates Kompartiment für die Epithelial-Flüssigkeit (ELF), und ein bakterielles Wachstumsmodell für pharmakodynamische (PD) Untersuchungen erweitert. Die Methode für die Erhebung von in vivo Daten wurde so verfeinert, dass sie zusätzlich die Messung von Konzentrationen in der ELF der Trachea und des Alveolarbereichs zuließ. Eine Sensitivitätsanalyse wurde mit einer humanisierten Version des PBPK-Modells durchgeführt, um Arzneistoff-Charakteristika zu identifizieren, die auf Vorteile eines Wechsels von i.v. Administration zu oraler Inhalation hindeuten, und Anhaltspunkte für Optimierungsparameter bei der Entwicklung neuer inhalativer Antibiotika aufzeigen könnten. Die Analyse zeigte, dass niedrige Permeabilität, hoher Efflux und ein langer post-antibiotischer Effekt treibende Parameter für lokale Effektivität darstellen. In Publikation III wurde eine post-hoc Analyse zur Untersuchung der Beziehung zwischen gemessenen Plasma-Konzentrationen und pulmonaler PK anhand publizierter klinischer PK-Modelle für orale Inhalation durchgeführt. Verschiedene Strukturen von Absorptionsmodellen wurden identifiziert und in Hinblick auf ihre Eignung untersucht, um mit oder ohne Variabilität auf Konzentrationen in der Lunge zurückzuschließen. In den meisten Fällen war die errechnete Lungenexposition und -Retentionszeit innerhalb des zweifachen Fehlerbereichs, solange das richtige Absorptionsmodell inklusive aller relevanten pulmonalen PK-Prozesse für die jeweilige Substanz ausgewählt wurde.