Immunometabolic consequences of overweight and nutrition on adipose tissue in pregnant individuals and their offspring

Abstract

Overweight is increasing worldwide and affects a respective percentage of women at reproductive age in modern societies. Pregnancy is a phase of tightly regulated metabolic and immunological adaptions to ensure fetal health. However, pregnancies complicated by maternal overweight are characterized by an altered lipid mobilization, low-grade inflammation, and subsequent gestational complications such as macrosomia, preeclampsia, and preterm birth. Importantly, the consequences go far beyond pregnancy itself since offspring from mothers with overweight are more likely to develop overweight and associated disorders themselves, thus being part of the transgenerational cycle of overweight. The circulating lipidome is dysregulated in overweight and was shown to play a pivotal role in the etiology of associated disorders. The present study aimed to define a metabolic signature during maternal overweight in a prospective pregnancy cohort. Thus, samples from each trimester and cord blood (CB) taken at birth were analyzed to determine the circulating metabolome. Maternal overweight was characterized by lower gestational levels of GDF15, which correlated with maternal free fatty acids and sphingolipids. In turn, TREM2 was higher in women with overweight compared to lean individuals and was associated with triglycerides (TAG) and cholesterol levels. Lipidomic analysis further revealed that polyunsaturated fatty acids (PUFA) incorporated into the highly abundant lipid classes phospholipids and TAG differed in the circulation of lean women and those with overweight. Maternal overweight was further characterized by an increased conversion of the essential fatty acid (FA) linoleic acid (LA) into arachidonic acid (AA) as indicated by ratios of intermediate FAs in this process. Additionally, very long chain FAs incorporated into different sphingolipid classes were higher in lean individuals compared to women with overweight. Notably, these alterations were part of the metabolic signature in maternal overweight throughout pregnancy as demonstrated by principal component analysis. Strikingly, the CB lipidome was less affected by maternal BMI. Similar to the observations in the maternal circulation, CB from lean individuals was enriched with phospholipids containing LA compared to participants with overweight, whereas AA was not altered. Additionally, bile acid (BA) metabolites were detected among the few lipids that were significantly altered between the two groups. Generally, hydrophilic BAs seemed to be specific for CB compared to maternal samples and were lower in CB from women with overweight. In contrast, hydrophobic BAs showed an opposite pattern, which altogether contributed to an increased hydrophobicity index of the BA pool specifically in CB but not maternal circulation. In summary, the present work defines a lipidomic signature in maternal overweight, indicating an altered endogenous PUFA and sphingolipid metabolism. Additionally, alterations of phospholipids containing LA in CB point towards an altered transplacental transport in maternal overweight. Our data further suggests that BA detoxification is impaired in fetuses and/or placentas from women with overweight. Since many of the altered lipids have bioactive properties, future studies should address the potential impact of these findings beyond pregnancy for maternal and offspring health with regard to metabolic, immunological, and neurocognitive outcomes.

Die Inzidenz an übergewichtigen Personen steigt weltweit, was zu einem vermehrten Auftreten von mütterlichem Übergewicht führt. Dabei ist es wichtig zu beachten, dass Schwangerschaften einer strikt geregelten Regulation von metabolischen und immunologischen Anpassungen unterliegen. Abweichungen von diesen physiologischen Anpassungen bei mütterlichem Übergewicht resultieren in einem veränderten Lipidstoffwechsel sowie einer peripheren, subklinischen Entzündung, infolgedessen es zu verschiedenen Schwangerschaftskomplikationen wie Makrosomie, Schwangerschaftsintoxikation oder Frühgeburten kommen kann. Epidemiologische Studien haben zudem gezeigt, dass Kinder von übergewichtigen und adipösen Müttern eine höhere Wahrscheinlichkeit haben Adipositas sowie die damit assoziierten Krankheitsbilder zu entwickeln, womit sie Teil eines transgenerationalen Kreislaufs in der Vererbung von Übergewicht werden. Darüber hinaus ist Übergewicht durch ein verändertes Lipidprofil im Blutkreislauf charakterisiert, welches stark mit der Entstehung von Übergewicht-assoziierten Krankheiten verknüpft ist. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, einen metabolischen Fingerabdruck für mütterliches Übergewicht zu erstellen. Hierzu wurden Blutproben von jedem Trimester und dem dazugehörigen Nabelschnurblut hinsichtlich ihrer zirkulierender Metabolite untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass maternales GDF15 in normalgewichtigen Müttern höher war und mit freien Fettsäuren sowie Sphingolipiden korreliert. TREM2 hingegen zeigte eine erhöhte Abundanz in der Zirkulation von Übergewichtigen Müttern und konnte mit Triglyzeriden (TAG) und Cholesterin Metaboliten assoziiert werden. Durch tiefgehende Analysen des zirkulären Lipidprofils konnte eine Veränderung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren in den im Blut stark angereicherten Lipidklassen TAG und verschiedenen Phospholipiden detektiert werden. Diese Veränderungen konnten auf eine verstärkte Umwandlung der essenziellen Fettsäure Linolsäure in Arachidonsäure in übergewichtigen Müttern zurückgeführt werden, was durch das Verhältnis der Zwischenprodukte dieses Prozesses demonstriert werden konnte. Darüber hinaus besaßen normalgewichtige Kontrollmütter vermehrt sehr langkettige Sphingolipide, wohingegen die Sphingolipid-Klassen von Müttern mit Übergewicht kürzere Fettsäureketten zeigten. Die dargelegten Abweichungen des Lipidprofils in übergewichtigen Müttern verglichen mit Kontrollmüttern wurden mittels Hauptkomponentenanalyse demonstriert und waren Teil des metabolischen Fingerabdrucks während der gesamten Schwangerschaft. Überraschenderweise waren nur wenige Lipide im Nabelschnurblut zwischen den beiden Gruppen unterschiedlich. Analog zu den Veränderungen im mütterlichen Lipidom waren auch Phospholipide mit Linolsäure höher in Nabelschnurblutproben von normalgewichtigen Müttern, wohingegen Arachidonsäure unverändert war. Darüber hinaus waren insbesondere Gallensäuren im Nabelschnurblut mit mütterlichem Übergewicht assoziiert. Hierbei zeigten sich generell hydrophile Gallensäuren als Nabelschnur-spezifisch verglichen mit dem mütterlichen Gallensäurepool und zudem verglichen mit Nabelschnurblut von übergewichtigen Müttern. Hydrophobe Gallensäuren hingegen waren höher im Nabelschnurblut von Übergewichtigen, was insgesamt zu einem erhöhten Hydrophobizitätsindex führte. Zusammenfassend definiert diese Studie ein detailliertes, longitudinales Lipidprofil für mütterliches Übergewicht, welches einen veränderten endogenen Stoffwechsel von mehrfachungesättigten Fettsäuren und Sphingolipiden umfasst. Darüber hinaus scheint der transplazentale Transport der essenziellen Fettsäure Linolsäure in Phospholipiden in übergewichtigen Müttern verändert zu sein. Die dargelegten Daten deuten zudem auf eine beeinträchtigte fetale bzw. plazentale Detoxifizierung von Gallensäuren durch mütterliches Übergewicht hin. Viele der veränderten Lipide aus dieser Studie haben bioaktive Eigenschaften und können den Stoffwechsel vieler verschiedener Zelltypen verändern. Daher sind nachfolgende Studien nötig, um die Auswirkungen der dargelegten Ergebnisse über die Schwangerschaft hinaus für die Gesundheit von Mutter und Kind hinsichtlich metabolischer, immunologischer und neurologischer Konsequenzen zu überprüfen.