Die Rolle von S100A8/A9 und neutrophilen Granulozyten im Serum sowie deren Wirkung in der Tumor-Mikroumgebung beim malignen Melanom

Abstract

Immuntherapien haben die Behandlungsoptionen für das maligne Melanom seit etwa einer Dekade revolutioniert. Aufgrund zum Teil geringer Ansprechraten und schwerer unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist es das Ziel dermato-onkologischer Forschung, die Mechanismen der Resistenzbildung umfassend zu verstehen und Melanompatienten mittels im klinischen Alltag anwendbarer Tests der für sie optimalen Therapie zuzuführen. Studien belegen, dass neutrophile Granulozyten inflammatorische Signalwege modifizieren und mit T-Zellen interagieren. Das DAMP-Molekül S100A8/A9 wird unter anderem von Neutrophilen sezerniert und wirkt proentzündlich. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mittels einer systemischen Messung von S100A8/A9 in einer Kohorte aus 45 Patienten, dieses als prognostischen und prädiktiven Biomarker für ein Ansprechen auf Immuncheckpoint-Therapie zu testen (ELISA-Experiment). Die Serumkonzentrationen von Neutrophilen wurden in die Betrachtung miteinbezogen. Es wurde sodann die lokale Neutrophileninfiltration in 44 Naevi, 86 Primärmelanomen und 162 Metastasen quantifiziert und mit der Prognose der 113 inkludierten Patienten korreliert (TMA-Analyse). Bei einem Vergleich von „Baseline“- und „C4“-Serumwerten wirkte sich eine Zunahme von S100A8/A9-Leveln negativ auf das PFS aus. Für einen Anstieg der Serum-Neutrophilenkonzentrationen im Therapieverlauf zeigten sich positive Effekte bezüglich des PFS; das OS der Patienten war allerdings verkürzt. Eine Zunahme des Neutrophilen/Lymphozyten-Quotienten war ebenfalls mit einem verkürzten OS assoziiert. In der lokalen Analyse Tumor infiltrierender Neutrophiler konnten hohe Neutrophilenzahlen im Primarius eindeutig mit einer früheren Tumorprogression assoziiert werden. Es gibt bereits einige Ansätze, mittels Kombinationstherapien die vielfältigen protumoralen Wirkweisen von Neutrophilen, und den immunsupprimierenden Einfluss von S100A8/A9 zu unterbinden. Bei der Verhinderung der T-Zell-Depletion von Tumoren wurde die Rolle der Neutrophilen bisher weitestgehend übersehen und letztere sollten zukünftig als therapeutisches Target erwogen werden. Eine Aufgabe zukünftiger Forschungsprojekte wird es sein, die Response von Melanompatienten beim Einsatz kombinierter ICT-Optionen zu untersuchen, ihren Benefit zu quantifizieren, statistisch zu validieren und neuartige Therapieschemata mithilfe von sequentiellen Liquid Biopsies effektiv zu monitoren.