Sphingosin-1-Phosphat und Homoarginin als Biomarker bei zerebraler Ischämie

Abstract

In dieser prospektiven Kohortenstudie (MARK-STROKE) an Patient:innen mit akutem ischämischen Schlaganfall oder Transitorisch Ischämischer Attacke (TIA) sollte der Zusammenhang zwischen den Blut-Biomarkern Sphingosin-1-Phosphat (S1P) und Homoarginin (hArg) sowie Atherosklerose, Infarktvolumen, Schweregrad des Schlaganfalls und Outcome untersucht werden. S1P ist ein Signalmolekül aus der Gruppe der Sphingolipide bzw. Lysophospholipide. Über die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren S1PR1-5 beeinflusst es diverse physiologische und pathologische Vorgänge, darunter Angiogenese und immunologische Prozesse. Homoarginin ist eine endogene, nicht proteinogene Aminosäure. Als Substrat der NO-Synthase spielt für die Regulation der Gefäßhomöostase eine wichtige Rolle. 413 Patient:innen mit akutem ischämischem Schlaganfall oder TIA wurden in die Studie eingeschlossen und Blut abgenommen. Nach Ausschluss fehldiagnostizierter Patient:innen wurde die Höhe der Serum-Konzentrationen beider Biomarker in den Proben von 374 Patient:innen untersucht. Das mittlere Alter der Patient:innen betrug 67,9 ± 13 Jahre, 35,3 % der Studienteilnehmer:innen waren weiblich. Der Werte beider Biomarker wurden mittels Tandem-Massenspektrometrie bestimmt. 273 Patient:innen konnten im Rahmen einer Follow-up-Umfrage (294 ± 170 Tage) erreicht werden, dabei wurden 79 unerwünschte Ereignisse bzw. 30 schwere unerwünschte Ereignisse erfasst. Die Ergebnisse zu S1P konnten in einer unabhängigen Schlaganfall-Kohorte (CIRCULAS, n = 219) validiert werden. Wir konnten zeigen, dass niedrige Serum-S1P-Werte mit höherem Behinderungsgrad, größeren Infarktvolumina, kardialen Begleiterkrankungen und schlechterem Outcome korrelieren. Außerdem konnten wir zeigen, dass niedrige Plasma-Homoarginin-Werte mit einer Zunahme der Karotis-Intima-Media-Dicke und prävalentem Vorhofflimmern korrelieren sowie schwere unerwünschte Ereignisse vorhersagen können. Diese Ergebnisse implizieren eine wesentliche Rolle von niedrigen S1P- und Homoarginin-Konzentrationen beim akuten Schlaganfall und stellen daher möglicherweise ein therapeutisches Ziel und einen prognostischen Nutzen dar.

In this prospective cohort study (MARK-STROKE) on patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) we analysed the connection of blood-borne sphingosine-1-phosphate (S1P) and homoarginine (hArg) as well as atherosclerosis, infarct volume, degree of neurological impairment and outcome. S1P is a signalling molecule and part of the class of lysophospholipids. Via G-protein coupled receptors, it mediates a plethora of physiological and pathological processes including angiogenesis and immune defense. Homoarginine is an endogenic, non-proteinogenic amino acid. It serves as a substrate for NO-synthase and as such, it is involved in the regulation of vascular homoeostasis. 413 patients with acute ischemic stroke or TIA were enrolled and blood was collected. After exclusion of misdiagnosed patients, S1P and homoarginine blood levels 374 patients were measured. Mean patient age was 67,9 ± 13 years, 35.3 % were female. Both biomarkers were determined with tandem mass spectrometry. During a follow-up (294 ± 170 days), 273 patients could be reached. 79 adverse events occurred, respectively 30 major adverse cardiovascular events. The results for S1P could be validated in an independent stroke cohort (CIRCULAS, n = 219). We could demonstrate that low serum-S1P is associated with higher level of neurological impairment, larger infarcts, cardiac comorbidities and worse outcome. Furthermore, we could demonstrate that low homoarginine is associated with increased carotid intima-media-thickness (cIMT) and prevalent atrial fibrillation. Low homoarginine predicts major adverse cardiovascular events after stroke. These results implicate an important role of low S1P and low homoarginine in patients with acute stroke and might be a potential therapeutic target and prognostic risk marker.