Von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bei pädiatrischen Patienten mit dem Marfan-Syndrom. Bestimmt die spezifische Genvariante die Prognose des Marfan-Syndroms?

Abstract

Das Marfan-Syndrom ist eine durch eine autosomal-dominant vererbte Variante des FBN1-Gens entstehende Erkrankung des Bindegewebes. Das MFS betrifft vor allen das kardiovaskuläre und skelettale System sowie die Augen. Die Detektion von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen erweist sich als komplex, allerdings wurden bereits einige Korrelationen gefunden. Obwohl der Genotyp mitentscheidend für die Prognose zu sein scheint, ist die Datenlage bei Kindern noch rar. Diese Untersuchung sollte die bereits bekannten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen verifizieren, neue Korrelationen finden und die Relevanz für die Prognose einordnen. Bei der retrospektiven Untersuchung von 131 pädiatrischen Patienten in Gruppen nach Variantentypen und Lokalisation aufgeteilt und Häufigkeit sowie Alter beim Auftreten der Symptome der Ghent-Nosologie und RGC analysiert. Es zeigen sich mehr kardiovaskuläre Pathologien wie SV-Dilatationen, häufiger skelettale Manifestationen sowie weniger okuläre Phänotypen des MFS bei Patienten mit einer PTC-Variante. Spleißstellen-Varianten führen ebenfalls häufiger zu SV-Dilatationen. Missense- und Inframe-Varianten waren mit weniger skelettalen und kardiovaskulären Manifestationen assoziiert. Cysteinrest-betreffende Missense-Varianten führen häufiger zu einer Ectopia lentis. Diese Untergruppe war auch schwerer von kardiovaskulären und skelettalen Symptomen betroffen als die nicht-Cystein-betreffenden Varianten. Bei der Aufteilung nach Lokalisationen zeigte sich ein Cluster für Linsenluxationen in den Exons 11–23. Varianten in den Exons 24–32 sind mit dem neonatalen MFS assoziiert und insgesamt von schwereren Verläufen durch häufigere kardiovaskuläre Pathologien betroffen. Die Kenntnis von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen kann die Versorgung und Einschätzung der Prognose verbessern. Patienten mit Cystein-Substitution, PTC- und Spleißstellen-Varianten sowie bei Varianten in den Exons 46–58 sollen bei kardialen Pathologien frühzeitig medikamentös therapiert werden. Trägern von PTC- und Spleißstellen-Varianten kann eine frühzeitige orthopädische Vorstellung empfohlen werden. Patienten mit Varianten in den Exons 1–23 sind besonders für Linsenluxationen gefährdet und sollten früh bei einem Augenarzt angebunden werden. Bei Vorliegen einer Variante in den Exons 24–32 besteht ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Manifestationen mit schwerem Verlauf und sollten früh bei spezialisierten Kardiologen angebunden werden und niederschwellig eine medikamentöse Therapie erhalten (Stark et al. 2020). Neben den Genotypen gibt es noch weitere Einflüsse und epigenetische Faktoren, die zu der Variabilität der Phänotypen des MFS beitragen. Weitere Studien mit größeren Stichproben könnten die Kenntnis der genauen molekularen Mechanismen für ein besseres Verständnis der Pathophysiologie sorgen und damit möglicherweise auch bessere Prognosen ermöglichen.