Entwicklung neuartiger diagnostischer Tools für die Evaluierung von Liganden für Prostatakrebs

Abstract

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und Synthese von Liganden zur gezielten Bindung an das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA), dem wichtigsten klinischen Oberflächenmarker für das maligne Prostatakarzinom sowie die Entwicklung neuartiger diagnostischer Tools für die Evaluierung von Liganden. Computerbasierte Studien wurden durchgeführt, um in silico die Affinität dieser Liganden zum Zielmolekül PSMA zu untersuchen. Die Synthese erfolgte überwiegend mittels aktivestervermittelter Peptidkupplung, was die Darstellung einer breiten Palette von Ligand-Effektor- Kombinationen ermöglichte. Für die Evaluierung der Liganden wurden diese mit unterschiedlichen nicht radioaktiven Tracern versehen. Alle entwickelten Tools wurden mit Hilfe eines literaturbekannten PSMA-Targetingvektors etabliert, der sich vom klinisch eingesetzten Wirkstoff PSMA-617 ableitet. Für alle Vektor-Tracer Konjugate wurde die Anreicherung in Zellen die PSMA (+) bzw. PSMA (-) sind untersucht. Im zweiten Teil der Arbeit wurde im Rahmen des Tumor-Targetings DOTA als Multimerisierungsplattform eingesetzt und über Click Chemie mit einem potentiell αvβ6-Integrin adressierenden cRGD Peptid Derivat modifiziert. Die Modifikation des zyklischen Chelators DOTA mit N-Oxid-Funktionalitäten hat potenziell günstige Eigenschaften für die Entwicklung Gadolinium-basierter Kontrastmittel (GBCAs) und bildet einen weiteren Teil dieser Arbeit.