Total Synthesis of (−)-Aspidospermidine via an Enantioselective Palladium-Catalysed Allylic Substitution Strategy

Abstract

Since the isolation of (+)-aspidospermidine (1) in 1961, its synthesis has become the proving ground for the development of novel synthetic methodologies to access members of the Aspidosperma alkaloid family. Allylic substitution reactions represent powerful transformations in catalytic asymmetric chemistry. The aim of this work was to apply an enantioselective Pd-catalysed allylic substitution reaction with a 3-substituted indole derivative for the first time in the total synthesis of aspidospermidine (1). From studies into the key allylic substitution reaction, a novel substrate class of allylic alkylation substrates was uncovered, thus expanding the scope of this powerful chemical transformation. The allylic substitution reaction was initially developed in a racemic manner and then rendered enantioselective (e.r. of 91:9). The enantioselective allylic substitution reaction not only constructed the first quaternary carbon stereocentre but also assembled the entire framework of aspidospermidine (1). The pentacyclic architecture was then constructed in an efficient and diastereoselective sequence, featuring a redox-driven double bond migration, an aza-Michael addition and an enolate alkylation. A final deoxygenation furnished the natural product (1). This culminated in the shortest enantioselective synthesis of aspidospermidine (1) reported to date, in seven linear steps from commercially available starting materials. In this pathway, the allylic substitution reaction acted as the key stereo defining step. The remaining stereocenters of the natural product were then established under substrate control. Furthermore, this strategy is the first application of a Pd-catalysed allylic substitution reaction with a 3-substituted indole derivative in the synthesis of aspidospermidine (1) and more broadly of Aspidosperma alkaloids. It is envisioned that this novel strategy could be employed for efficient enantioselective syntheses of other members of the Aspidosperma alkaloid family.

Seit der Isolierung von (+)-Aspidospermidin (1) im Jahre 1961, ist der Naturstoff zu einem Prüfstein neuer Synthesemethoden beim Zugang zu Aspidosperma-Alkaloiden geworden. Allylische Substitutionsreaktionen sind potente Transformationen in der katalytisch asymmetrischen Chemie. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, erstmals eine enantioselektive Pd-katalysierte allylische Substitutionsreaktion mit einem 3-substituierten Indolderivat in der Totalsynthese von (−)-Aspidospermidin (1) zu etablieren. Bei der Untersuchung der allylischen Substitutionsreaktion wurde eine neue Klasse von allylischen Alkylierungssubstraten entdeckt, die den Anwendungsbereich dieser effizienten Reaktion erweitert. Die allylische Substitutionsreaktion wurde zunächst in racemischer Form entwickelt und im weiteren Verlauf asymmetrisch ausgearbeitet (e.r. von 91:9). Mittels dieser enantioselektiven allylischen Substitutionsreaktion wurde nicht nur das erste quaternäre Kohlenstoff-Stereozentrum des Naturstoffs aufgebaut, sondern auch das Gesamtgerüst von Aspidospermidin (1) assembliert. Die pentacyclische Architektur wurde dabei in einer effizienten diastereoselektiven Sequenz bestehend aus einer Redox-getriebenen Doppelbindungsmigration, einer Aza-Michael-Addition und einer Enolatalkylierung aufgebaut. Eine finale Desoxygenierung lieferte erfolgreich den Naturstoff (1). Die hier beschriebene Totalsynthese ist mit sieben linearen Stufen, ausgehend von kommerziell erhältlichen Ausgangsverbindungen, die kürzeste bisher beschriebene enantioselektive Synthese von Aspidospermidin (1). Den Schlüsselschritt der Sequenz stellt die allylische Substitutionsreaktion dar: Die weiteren Stereozentren des Naturstoffs wurden unter Substratkontrolle etabliert. Darüber hinaus ist dies die erste Anwendung einer Pd-katalysierten allylischen Substitution mit einem 3-substituierten Indolderivat in der Synthese von Aspidospermidin (1) und im weiteren Sinne von Aspidosperma-Alkaloiden. In zukünftigen Arbeiten könnte dieser Ansatz für effiziente enantioselektive Synthesen anderer Mitglieder der Aspidosperma-Alkaloidfamilie genutzt werden.