Roles of Calcitonin Family of Peptides in Degenerative Musculoskeletal Diseases

Abstract

OA und Osteoporose sind sehr häufige degenerative Erkrankungen in der älteren Bevölkerung, die zu einer erheblich verminderten Lebensqualität und einer erhöhten Sterblichkeit beitragen. Die Familie der Calcitonin-Peptide besteht aus Peptiden, die eine ähnliche Struktur wie CT aufweisen, wenn auch mit unterschiedlichem Ursprung und vielfältigen biologischen Funktionen, die alle starke systemische und lokale Regulatoren des Knochenstoffwechsels sind. Die folgenden Wissenslücken müssen jedoch noch geschlossen werden. Erstens ist die Rolle der CALCA-kodierten Peptide, einschließlich PCT, CT und αCGRP, bei der Entwicklung von ptOA noch unklar. Darüber hinaus war nur wenig über die Wirkung des Amylin-Analogons Pramlintid, eines Antidiabetikums, auf den osteoporotischen Knochenverlust bekannt, und es blieb unklar, über welchen Rezeptor potentielle biologische Funktion vermittelt werden. Um die Rolle der Calcitonin-Peptidfamilie bei der Entwicklung von ptOA zu untersuchen, wurden weibliche CALCA-/- Mäuse, denen sowohl PCT/CT- als auch αCGRP-Transkripte fehlen, sowie αCGRP-/- Mäuse mit ausschließlicher Ablation von αCGRP einer ACLT unterzogen. Als Kontrolle wurden CTR-/- Mäuse mit spezifischer Dysfunktion der CT-CTR Signalübertragung und WT Mäuse verwendet. Es wurden histologische, histomorphometrische und radiologische Messungen durchgeführt, um pathologische Veränderungen der Knorpeldegeneration, der subchondralen Knochenstruktur, der Synovitis und der Osteophytenbildung zu bewerten. Die Daten zeigten, dass die Expression von PCT/CT, αCGRP und CTR nach ACLT induziert wurde. Im Vergleich zu WT-Kontrollen wiesen CALCA-/- Mäuse eine verstärkte Knorpeldegeneration, einen ausgeprägteren subchondralen Knochenverlust und eine geringere Osteophytenbildung und Synovitis auf, während bei αCGRP- und CTR-defizienten Mäusen keine Veränderungen, aber eine geringere Osteophytenbildung beobachtet wurden. Um die Wirkung von Pramlintid auf den Osteoporose-induzierten Knochenverlust zu untersuchen, wurde bei WT- und CTR-defizienten Mäusen eine Ovarektomie durchgeführt, gefolgt von röntgenologischen und histologischen Untersuchungen, um Veränderungen der Knochenmorphometrie und des Knochenstoffwechsels zu messen. In vitro-Experimente mit aus Knochenmark gewonnenen Osteoklastenkulturen und anschließende genomweite Transkriptom-Profilierung wurden durchgeführt, um einen möglichen Mechanismus zu untersuchen, der der Wirkung von Pramlintid auf die Osteoklastenbildung zugrunde liegt. Es wurde festgestellt, dass Pramlintid den OVX-induzierten Knochenverlust im spinalen und distalen femoralen trabekulären Knochen von WT-Mäusen wiederherstellte, nicht jedoch von CTR-/- Mäusen. Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass Pramlintid die Osteoklastogenese in einer CTR-abhängigen Weise hemmt, wie sowohl in vivo als auch in vitro beobachtet wurde. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Studie, dass das PCT/CT Transkript vor dem Fortschreiten der ptOA schützt, während das αCGRP-Transkript und die CTR-vermittelte Signalgebung die Osteophytenbildung bei ptOA verschlimmern. Darüber hinaus interagiert das Amylin-Analogon Pramlintid mit CTR, um den OVX-induzierten Knochenverlust durch Hemmung der Knochenresorption wiederherzustellen. Diese Ergebnisse geben neue Einblicke in die Calcitonin Peptid Familie als potenzielle therapeutische Ziele für ptOA und bieten eine neue mögliche Anwendung für Pramlintid bei der Behandlung von Osteoporose.