Analysis of the molecular and physiological influence of WNT1 on the skeleton

Abstract

WNT1 ist ein essentieller Faktor in dem Prozess der Knochenremodellierung und wichtig für die Skelettintegrität. Der genaue Mechanismus von WNT1 im Knochenanabolismus ist jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt. Die Untersuchung des Mechanismus kann neue Einblicke in das WNT-Signalsystem liefern und ermöglicht möglicherweise die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für Skeletterkrankungen. Basierend auf früheren Erkenntnissen habe ich OMD als möglichen Effektor von WNT1 bei der Knochenbildung und FZD4 als potenziellen Rezeptor für WNT1 identifiziert. Ein weiteres Ziel war es zu testen, ob SFRP1 für die knochenanabole Funktion von WNT1 in vivo erforderlich ist. In dieser Arbeit habe ich den Skelettphänotyp von Omd-defizienten Mäusen eingehend untersucht. Der trabekuläre Knochen war von der Omd-Defizienz nicht betroffen, während das Fehlen von Omd in den Röhrenknochen zu einem ungewöhnlichen, schlanken Knochenphänotyp führte, der durch eine deutlich verringerte transversale Größe gekennzeichnet war, ohne Unterschiede in der longitudinalen Knochenlänge oder der kortikale Porosität. Darüber hinaus hatte die Omd-Defizienz einen moderaten Einfluss auf die Nanostruktur von Kollagenfibrillen. Der detaillierte molekulare Mechanismus der in vivo-Funktion von OMD muss jedoch noch weiter untersucht werden. Wichtig ist, dass meine Ergebnisse eindeutig zeigten, dass OMD für die osteoanabole Wirkung von WNT1 nicht erforderlich ist. Darüber hinaus haben vorläufige Ergebnisse FZD4 als Rezeptor von WNT1 ausgeschlossen und darauf hingewiesen, dass FZD2 als negativer Regulator von WNT1 in ST2-Zellen wirken könnte. Im Gegensatz zum in vitro-Effekt war SFRP1 außerdem für die knochenanabole Funktion von WNT1 in vivo nicht erforderlich. Insgesamt bleiben noch zahlreiche Fragen zum detaillierten Mechanismus von WNT1 bei der Knochenbildung offen, die weitere Untersuchungen erfordern, um diesen hochrelevanten Signalweg besser zu verstehen und letztendlich zu modulieren.

WNT1 is an essential factor in bone remodeling and critical for skeletal integrity. However, the detailed mechanism of WNT1 in bone anabolism is still unclear. The investigation of the mechanism is able to provide new insights into WNT-signaling system, and potentially enables development of new treatment for skeletal disorders. Based on previous findings, I hypothesized OMD as a downstream target of WNT1 in bone formation and FZD4 as a potential receptor for WNT1. Another aim was to test if SFRP1 is required for the bone anabolic function of WNT1 in vivo. In this thesis, I thoroughly evaluated the skeletal phenotype of Omd-deficient mice. The trabecular bone was not affected by Omd deficiency, while the absence of Omd caused a unique slender long bone phenotype characterized by significantly decreased transversal size without influencing the longitudinal bone length or cortical porosity. Moreover, Omd deficiency had a moderate influence on the collagen fibrils at the nanostructural level. However, the detailed molecular mechanism of the in vivo function of OMD remains to be further investigated. Importantly, my results clearly demonstrated that OMD is not required for the osteoanabolic effect of WNT1. Furthermore, preliminary findings have excluded FZD4 as the receptor of WNT1 and indicated that FZD2 may act as a negative regulator of WNT1 in ST2 cells. Besides, in contrast to the in vitro effect, SFRP1 was not required for the in vivo bone-anabolic function of WNT1. Overall, there still remain numerous questions regarding the detailed mechanism of WNT1 in bone formation that warrant further investigations in order to better understand and ultimately modulate this highly relevant pathway.