Bassoon mutation P3882A as a model to study proteinopathy in neuroinflammation and aging

Abstract

Die schubunabhängige Progression der MS stellt nach wie vor eine große therapeutische Herausforderung dar. Immunsuppressive Therapien sind gegen die fortschreitende Akku- mulation neurologischer Defizite, die eine große Belastung für das Leben der Patient:innen darstellen, unwirksam (Scalfari et al., 2014). Um therapeutische Strategien zu identifizieren, welche die neurodegenerativen Mechanismen der MS wirksam beeinflussen, müssen ge- nau diese Mechanismen gründlich untersucht werden. Ein pathophysiologischer Mechanismus der Neurodegeneration in der EAE ist die neuro- nale Akkumulation des präsynaptischen Proteins Bassoon (Schattling et al., 2019). Eine autosomal-dominant vererbte missense Mutation von Bassoon zeigte eine Assoziation mit einem hereditären atypischen Parkinsonsyndrom (Yabe et al., 2018). Folglich ließ sich hy- pothetisieren, dass die Bassoon Mutation das toxische Potential von Bassoon erhöht und somit als Mausmodell zur experimentellen Charakterisierung der Bassoon Proteinopathie in der EAE und im Alter geeignet ist. Das primäre Ziel dieser Arbeit war die Validierung dieser Hypothese durch die Charakteri- sierung der Toxizität und Aggregationsneigung von Bassoon Mut im Vergleich zu Bassoon WT in vitro und in vivo. In vivo zeigte sich in der EAE und in alten Mäusen keine signifikante Toxizität der Bassoon Mutation, sodass eine in vivo Modellierung der Bassoon Proteinopa- thie mit Bassoon P3882A nicht abgeleitet werden kann. Die in vitro Daten implizieren jedoch eine erhöhte Toxizität von Bassoon MUT im Vergleich zu Bassoon WT. Die gesteigerte Anfälligkeit gegenüber Glutamat induziertem Zellstress und die erhöhte Aggregatlast in der Bassoon MUT Neuronenkultur legen nahe, dass die Toxizität durch eine verstärkte struktu- relle Destabilisierung vermittelt wird, die eine verstärkte Aggregationsneigung zur Folge hat. Die vorliegende Arbeit ist nur ein erster Schritt in dem Bemühen, die Natur der Bassoon Toxizität anhand der Bassoon Mutation zu entschlüsseln. Weitere Experimente sind erfor- derlich, um die Theorie einer erhöhten aggregationsvermittelten Toxizität in Bassoon MUT Neuronen zu untermauern und um spezifische präsynaptische Funktionsstörungen in Bassoon MUT Neuronen zu identifizieren, welche beispielsweise die Proteostase, die Or- ganisation von Ionenkanälen oder die Vesikelexozytose betreffen könnten.