Olfactory Modulation of Cognitive Development

Abstract

Wie die sensorische Wahrnehmung mit höheren kognitiven Funktionen interagiert, ist ein faszinierendes Thema in der Neurowissenschaft. Im erwachsenen Gehirn beeinflusst der Geruchssinn höhere kognitive Fähigkeiten. Obwohl im erwachsenen Gehirn enge anatomische Verbindungen zwischen dem olfaktorischen System und dem kortikal-hippocampalen Netzwerk beschrieben wurden, ist die funktionelle Entwicklung dieser Strukturen noch immer kaum verstanden. Da der Geruchssinn zu den ersten Sinnen gehört, die bei der Geburt funktionsfähig sind, könnte er die kognitive Entwicklung fördern. Diese Hypothese erfordert zuverlässige Beweise auf neurobiologischer Ebene. Nagetiere sind im Vergleich zum Menschen altrisch und können daher bereits in einem neonatalen Stadium untersucht werden, das in etwa der mittleren und späten der menschlichen Embryogenese entspricht, wenn der Geruchssinn bereits funktionsfähig ist. Zunehmende Evidenz aus Studien an Nagetieren hat gezeigt, dass die Entwicklung der sensorischen Kortexregionen während der neonatalen Phase entscheidend von der endogen generierten elektrischen Aktivität der jeweiligen sensorischen Systeme abhängt. Im Gegensatz dazu ist über den frühen sensorischen Einfluss auf Hirnregionen höherer Ordnung, insbesondere auf jene, die an den kognitiven Fähigkeiten im Laufe der Entwicklung beteiligt sind, viel weniger bekannt ist. Mehrere neuere Forschungsarbeiten zeigen, dass endogene und durch Geruch hervorgerufene Aktivität im Riechkolben (olfactory bulb, OB) von neugeborenen Mäusen die oszillatorische Synchronisation des lateralen entorhinalen Kortex (lateral entorhinal cortex, LEC), des Hippocampus (HP) und des präfrontalen Kortex (prefrontal cortex, PFC). Neugeborene Mäuse sind bis zur dritten postnatalen Woche blind und taub und haben nur begrenzte sensomotorische Fähigkeiten. Die Frage, ob die frühe Olfaktorische Wahrnehmung, insbesondere der vom OB verarbeitenden Information, die funktionelle Ausbildung kognitiver Fähigkeiten beeinflusst, bleibt jedoch offen. In dieser Dissertation versuche ich, die Rolle neonatalen olfaktorischen afferenten Inputs für der funktionellen Entwicklung des nachgeschalteten entorhinal-hippocampalen Netzwerks zu identifizieren, indem ich die synaptischen Übertragung der wichtigsten olfaktorischen Ausgangsneuronen——der Mitral-/Tufted-Zellen (mitral/tufted cells, M/TCs) – vom 8. bis 10. postnatalen Tag mit Hilfe chemogenetischer Methoden ausschalte. Unter Anwendung einer breiten Palette fortschrittlicher neurowissenschaftlicher Methoden, darunter elektrophysiologische In-vivo-Aufzeichnungen, Optogenetik, morphologischen Beschreibung und Verhaltenstests, beobachte ich die langfristigen Folgen dieser vorübergehenden Manipulation auf die Aktivität und Kommunikation innerhalb der olfaktorisch-kortikalen-hippokampalen Netzwerke sowie die damit verbundenen kognitiven Funktionen. Die Ergebnisse zeigen eine dauerhafte Auswirkunge der neonatalen OB-Aktivität auf die Synchronisation der Aktivität des entorhinal-hippocampalen Netzwerks und die neuronale Struktur der HP-projizierenden Neuronen im LEC. Darüber hinaus führt eine vorübergehende Ausschaltung von M/TC während der Neugeborenenphase zu tiefgreifenden Beeinträchtigungen des Lernens und des Gedächtnisses, welche von entorhinal-hippocampalen Funktionen abhängen. Zusammengefasst bestätigen die Ergebnisse, dass neonatale olfaktorische Inputs ein entscheidender Modulator für die funktionelle Entwicklung von kortikal-hippokampalen Netzwerken und daraus folgend der kognitive Entwicklung ist. Vor diesem Hintergrund haben wir die Funktionen des Geruchsnetzwerks in einem Mausmodell für neuropsychiatrische Störungen getestet, bei dem eine abnorme kortikal-hippokampale Vernetzung während des Neugeborenenstadiums festgestellt worden war. Die reduzierte Spontanaktivität im OB und seine Kopplung mit dem kortikal-hippocampalen Netzwerk bestätigen Defizite im olfaktorischen Netzwerk in diesem Modell, was mit den früh auftretenden olfaktorischen Dysfunktionen in einem breiten Spektrum neurologischer Erkrankungen mit kognitiven Beeinträchtigungen übereinstimmt. Insgesamt zeigt die Arbeit in dieser Dissertation einen modulierenden Effekt der olfaktorischen Inputs, insbesondere der OB-Aktivität, in den frühen postnatalen Tagen auf die strukturelle und funktionelle Entwicklung höherer Gehirnschaltkreise, die kognitiven Fähigkeiten zugrunde liegen. Dies bietet neue Einblicke in den Geruchssinn, die über die ursprüngliche Sinneswahrnehmung hinausgehen, und könnte dazu beitragen, neue Prinzipien für die Entwicklung von therapeutischen Strategien für neurologische Entwicklungsstörungen zu entwickeln.