Charakterisierung einer neuartigen TXNIP-assoziierten Glukose- und Lipidstoffwechselstörung

Abstract

Thioredoxin interacting protein (TXNIP) ist ein Protein des Redoxstoffwechsels, welches überdies regulatorische Funktionen im Glukose- und Lipidstoffwechsel innehat. Biallelische genetische Loss of Function Varianten von TXNIP im Menschen führen zu einer mitochondrialen Stoffwechselstörung mit Ausprägung einer Laktatazidose. Polymorphismen in TXNIP, die mit einem Gain of Function einhergehen, sind mit der Entstehung von Diabetes mellitus assoziiert. Präklinische Modelle zeigen, dass sowohl die genetische Ablation als auch die medikamentöse Inhibition von TXNIP vor der Entwicklung eines Diabetes mellitus schützen kann. TXNIP-defiziente Mäuse entwickeln hierbei eine kombinierte Hyperlipidämie, Hypoglykämien und eine Hepatosteatose. Diese Dissertation beschreibt drei Patienten mit TXNIP-Defizienz bei biallelischen TXNIP Varianten, welche ein metabolisches Krankheitsbild mit Glukose- und Lipidstoffwechselstörung aufweisen. Bei den beschriebenen Varianten handelt es sich um eine Missense-Variante (TXNIPAsn203Tyr) sowie zwei Frameshift-Varianten (TXNIPAsn86Lysfs*2 bzw. TXNIPIle215Tyrfs*59). Interessanterweise traten bei den Patienten mit Frameshift-Varianten bereits neonatal Symptome auf, während der Patient mit Missense-Variante erst als Erwachsener Beschwerden entwickelte. Als gemeinsame klinische Charakteristika konnten hierbei Muskelschwäche und Laktatazidose identifiziert werden, während die Ausprägung von Hypoglykämien und Hyperlipidämie variierte. Die früh betroffenen Patienten zeigten zudem eine Entwicklungsverzögerung. In Leber- und Muskelbiopsien eines Patienten ließen sich vermehrte Glykogen- und Lipid-Einlagerungen nachweisen. Genexpressionsanalysen sowie Lipidanalysen zeigten eine erhöhte de novo Lipogenese in beiden Organsystemen, welche zu pathologischen Lipid-Ablagerungen und Lipidstoffwechselstörungen beitragen kann. Lipidanalysen aus Patientenfibroblasten bildeten diese Ergebnisse nicht ab. Die Glykogenbestimmung ergab zudem nur in der Fibroblasten-Kultur eines Patienten erhöhte Glykogenwerte. In allen Patientenfibroblasten konnte mittels Western Blot eine TXNIP-Defizienz bestätigt werden. In den Patientenfibroblasten mit TXNIP Frameshift-Varianten war die Genexpression schon auf mRNA Ebene reduziert, während in Patientenfibroblasten mit TXNIP Missense-Variante Protein gebildet, jedoch proteasomal degradiert wurde. Diese unterschiedlichen Pathomechanismen könnten zur Entstehung der unterschiedlichen Phänotypen zwischen TXNIP Missense- und Frameshift-Varianten beitragen. Die gewonnenen Erkenntnisse geben wertvolle Hinweise auf die Funktion von TXNIP im Menschen und ein durch biallelische TXNIP Varianten verursachtes metabolisches Krankheitsbild mit Beeinträchtigung des Glukose- und Lipidstoffwechsels.