Prolonged inhibition of intratumoral mast cells enhances efficacy of low-dose antiangiogenic therapy

Abstract

In diesem Projekt wurde untersucht, ob Mastzelleninhibition durch Imatinibbehandlung den gefäßnormalisierenden und anti-Tumor Effekt von niedrigdosierter, anti-angiogener Therapie mit dem DC101, dem murinen Analogon von Ramucirumab, verstärken kann. Zwei erschiedene in vivo Tumormodelle wurden mit Imatinib, anti-angiogener Therapie oder der Kombination aus beidem behandelt. Das Tumorwachstum, das Ausmaß der Mastzelleninhibition, Tumorhypoxie und der histologische Gefäßphänotyp wurden zwischen den Behandlungen verglichen. Die Inhibition von intratumoralen Mastzellen war abhängig von der Behandlungszeit und der applizierten ImatinibDosis. Die histologische Analyse hat gezeigt, dass der anti-angiogene Effekt der Therapie mit niedrigdosiertem DC101 durch Imatinib verstärkt wurde, während ein normalisierter GefäßPhänotyp gleichzeitig gefördert werden konnte. Eine verlängerte Behandlungsdauer mit Imatinib führte zu einer verstärkten Mastzelleninhibition, einer weiteren, signifikanten Verlangsamung des Tumorwachstums und vermehrter Gefäßnormalisierung in beiden Tumormodellen. Trotz einer Verminderung der Mikrogefäßdichte in dem Tumorgewebe, entstand bei langfristig mit Imatinib behandelten Tumoren signifikant weniger Tumorhypoxie. Die Ergebnisse stimmen mit Daten aus Wsh-Mäusen, die aufgrund eines genetischen Defektes keine funktionellen Mastzellen ausbilden können, überein, sodass eine klinische Mastzelleninhibition durch Imatinib zur Verstärkung der Gefäßnormalisierung plausibel erscheint. Medikamente, welche die Mastzellenfunktion partiell inhibieren, wie Histamin-Rezeptor-Blocker oder Mastzellstabilisatoren, werden in klinischer Praxis regelmäßig verwendet. Eine Gewebsanalyse von Patienten, die zusätzlich eine anti-angiogene Therapie erhalten, könnte daher weitere Hinweise bezüglich des gefäßnormalisierenden Effektes durch Mastzelleninhibition beim Menschen liefern.

In this study it was investigated, if mast cell inhibition through Imatinib may potentiate vesselnormalizing and anti-tumor effects of low-dose anti-angiogenic therapy with DC101, the murine analogue of Ramucirumab. Two in vivo tumor models were treated with Imatinib, anti-angiogenic therapy or the combination of both. Tumor growth, extent of mast cell inhibition, tumor hypoxia and the histological vessel-phenotype were compared between theses treatment groups. Intratumoral mast cells are inhibited by Imatinib in a dose and time-dependent manner. The antiangiogenic effect of low dose DC101 was enhanced and a normalized vessel phenotype was promoted, as quantified in histologic analysis of the harvested tumor samples. Prolonging Imatinib treatment duration, in a pre-treatment experiment, resulted in deeper mast cell inhibition, significantly slowed down tumor growth rate and improved upon vessel normalization parameters in both tumor models. Despite a reduction of microvessel-density in tumor tissues, hypoxia was not increased in Imatinib pre-treated tumors. These results are comparable to data generated in Wshmice, which lack mature mast cells due to a genetic alteration, and suggesting that mast cell inhibition with Imatinib can efficiently promote tumor vessel normalization in vivo. Alternative drugs capable of partially inhibiting mast cell function, such as histamine-receptor antagonists or mast cell stabilizing agents, are routinely administered in patient care. A histological examination of patient-tissues additionally receiving anti-angiogenic therapy, could provide further insights into the vessel normalizing effects of mast cell inhibition in humans. Further clinical trials are necessary to evaluate if vessel normalization through Imatinib can indeed improve therapy efficacy in cancer patients. Overall, combination therapy of Imatinib and low-dose anti-angiogenic therapy could present an effective strategy to alleviate tumor vessel mediated therapy resistances.