Entwicklung und Anwendung neuer diagnostischer Verfahren zur Prognoseabschätzung und Therapiesteuerung im Rahmen der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Abstract

Die allogene Stammzelltransplantation (allo-HSCT) bietet bei einer Vielzahl maligner Erkrankungen eine potenzielle Heilung, ist jedoch mit erheblichen Risiken therapieassoziierter Morbidität und Mortalität sowie, in einigen Fällen, dem Risiko eines Rückfalls der Erkrankung verbunden. Daher werden dringend präzise diagnostische Ansätze benötigt, die es erlauben, Patientinnen und Patienten vor der Transplantation zu stratifizieren sowie nach der Transplantation durch eine frühzeitige Anpassung der Therapie Rückfälle zu verhindern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit mit dem Titel "Entwicklung und Anwendung neuer diagnostischer Verfahren zur Prognoseabschätzung und Therapiesteuerung bei zellulären Therapien" bestand darin, in verschiedenen Patientenkohorten (Myelofibrose, akute myeloische Leukämie [AML], chronisch myelomonozytäre Leukämie [CMML]) Prognosefaktoren für das Überleben und das Rückfallrisiko nach allo-HSCT zu identifizieren und zu validieren sowie die Auswirkung von Therapieinterventionen wie Spender-Lymphozyten-Infusionen (DLI) zu untersuchen. Dazu wurden verschiedene Faktoren analysiert, die Verlauf und Ergebnis nach allo-HSCT beeinflussen, darunter genetische Mutationen, der Status der minimalen Resterkrankung (MRD) und therapeutische Interventionen. Die Studien umfassten retrospektive Analysen von Patienten mit Myelofibrose (349 Patienten), CMML (240 Patienten), refraktärer AML (56 Patienten) und rezidivierter Myelofibrose (37 Patienten). Verschiedene prognostische Scores, molekulargenetische Analysen und der MRD-Status (z.B. am Tag 100 nach allo-HSCT) wurden genutzt, um das Überleben und das Risiko von Rezidiven und Transplantat-assoziierter Mortalität (Nicht-rezidivbedingte Mortalität, NRM) zu bewerten. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: Myelofibrose: Patienten mit TP53-Mutationen hatten ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Patienten ohne TP53-Mutation (median: 1,5 Jahre vs. 13,5 Jahre) und höherer Rückfallrate assoziiert. Ein komplexer Karyotyp verschlechterte ebenfalls das Ergebnis nach allo-HSCT signifikant. CMML: Ein im Rahmen der Arbeit entwickelter, prognostischer CMML-Transplantationsscore, der Mutationen in ASXL1 und NRAS sowie den Blastenanteil berücksichtigt, zeigte eine starke Vorhersagekraft für das Gesamtüberleben und die nicht-rezidivbedingte Mortalität (NRM). Refraktäre AML: Der MRD-Status am Tag 100 nach Transplantation war ein starker Prädiktor für das Gesamtüberleben und die Krankheitsfreiheit. MRD-negative Patienten hatten signifikant bessere Ergebnisse (1-Jahres-OS 76% vs. 35% bei MRD-positiven). Rezidivierte Myelofibrose: DLI-Gaben führten zu einer hohen Gesamtansprechrate (73%), wobei molekulare Komplettremissionen häufiger erreicht wurden, wenn nur ein molekulares Rezidiv vorlag. Chronische Spender-gegen-Wirt-Krankheit nach DLI war mit einem besseren Ansprechen assoziiert. Zusammengefasst zeigten die im Rahmen der Arbeit veröffentlichten Studien, dass genetische Marker, insbesondere TP53-Mutationen, sowie der MRD-Status am Tag 100 nach der allo-HSCT starke prognostische Faktoren für das Überleben und das Rückfallrisiko sind. Der neu entwickelte CMML-Transplantationsscore erlaubt eine präzisere Risikostratifizierung für CMML-Patienten. DLI-Therapien bieten vielversprechende Ergebnisse bei der Behandlung von rezidivierter Myelofibrose und refraktärer AML, insbesondere bei molekularem Rückfall. Insgesamt sind genetische Analysen und der MRD-Status entscheidend für die Optimierung der Therapie und das Management nach der Transplantation. Die in der vorliegenden Arbeit etablierten innovativen Diagnostikansätze können zukünftig dazu beitragen, die Behandlungsergebnisse in der klinischen Praxis zu verbessern und zellbasierte Therapien für eine breitere Patientengruppe zugänglicher und sicherer zu gestalten.