Wirkung von Sauerstoffradikalen und Angiotensin II auf die Endothelin-1 Synthese in humanen Arteria mammaria interna Segmenten

Abstract

Endotheline, Sauerstoffradikale und Angiotensin II sind bedeutende Faktoren in der Physiologie und Pathophysiologie von Gefäßen. Sie regulieren den Vasotonus und spielen eine Rolle bei strukturellen Umbauvorgängen innerhalb der Gefäßwände. Endothelin-1 ist ein autokrin/parakrines wirkendes Hormon mit vasokonstriktorischen, proliferativen und mitogenen Eigenschaften und interagiert mit anderen vasoaktiven Substanzen wie AT II. Freie Sauerstoffradikale agieren als funktionelle vasomotorische Agonisten der Endotheline und steigern die ET-1 Synthese in Endothelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen. Das AT II vermittelt seine Effekte teilweise über die Endothelinachse und verstärkt den oxidativen Stress. Aufgrund der zahlreichen Interaktionen untersuchten wir erstens die Effekte von reaktiven Sauerstoffintermediaten und AT II auf den ET-1 Metabolismus in humanen Arteria mammaria interna Gefäßsegmenten und zweitens den Effekt von Oxypurinol auf den ET-1 Spiegel in einer in-vivo Studie mit Patienten mit einer ischämischen Kardiomyopathie. Als ROS generierendes System wurde Xanthin/Xanthinoxidase verwendet. Die Quantifizierung der Big Endothelin-1 Konzentration erfolgte mit der Technik des ELISA. Die Inkubation der IMA Segmente mit X/XO sowie AT II führte zu einem signifikanten Anstieg der Big ET-1 Konzentration. Dieser Effekt war konzentrationsabhängig. Die Infusion von Oxypurinol führte bei den Patienten zu einem signifikanten Abfall der Serumspiegel des Big Endothelin-1. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass exogen applizierter oxidativer Stress, generiert durch das System X/XO und AT II, die Endothelinsynthese in humanen IMA Segmenten stimuliert. Dieser Effekt war spezifisch für Superoxidanionen, da die Koinkubation mit Superoxiddismutase und Katalase in einer signifikanten Reduktion der Big ET-1 Konzentration resultierte. Der stimulierende Effekt von freien Sauerstoffradikalen, generiert durch das Enzym Xanthinoxidase, auf die Endothelinsynthese konnte in der humanen in-vivo Studie bestätigt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit können dazu beitragen, die mit gesteigertem oxidativen Stress assoziierten erhöhten Endothelinspiegel unter pathologischen Bedingungen, wie Hypercholesterinämie, Hypertonie, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose zu klären.