P2Y1R-vermittelte Signalwege im Bulbus olfactorius und ihre Bedeutung in der Neuroinflammation

Abstract

Die letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass extrazelluläres ATP und seine Abbauprodukte im Bulbus olfactorius als Neurotransmitter fungieren und hierbei wichtige Funktionen übernehmen. Diese extrazellulären Nukleotide entfalten ihre Wirkung über die Bindung an purinerge Rezeptoren wie z.B. den metabotropen P2Y1-Rezeptor. In der Vergangenheit konnte zudem beobachtet werden, dass verschiedene ZNS-Pathologien mit krankheitsassoziierten Veränderungen purinerger Signalwege einhergehen. In elektrophysiologischen Untersuchungen an Mitralzellen, Projektionsneuronen des Bulbus olfactorius, untersuchte diese Arbeit daher zum einen die Mechanismen P2Y1-vermittelter Signalwege unter physiologischen Bedingungen sowie zum anderen deren Veränderung in der Experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis, einem Tiermodell der Multiplen Sklerose. Es konnte gezeigt werden, dass die lokale photolytische ATP-Freisetzung im zugehörigen Glomerulus zu einer Depolarisation in der abgeleiteten Mitralzelle führt, die mutmaßlich durch eine neuronale Subpopulation P2Y1-exprimierender Zellen indirekt vermittelt wird. Diese Vermittlung ist teilweise glutamatabhängig. In der chronischen EAE konnte im Gegensatz zur akuten EAE eine Reduktion der glutamatabhängigen Komponente der ATP-induzierten Mitralzelldepolarisation beobachtet werden. Um die beobachteten Veränderungen P2Y1-rezeptorvermittelter Signalwege unter pathologischen Bedingungen weiter zu analysieren, wurden primäre Neuronenkulturen des Bulbus olfactorius hergestellt. Diese wiesen im Rahmen der durchgeführten Charakterisierung einige signifikante Unterschiede zu kortikalen Primärneuronen auf. Im Rahmen von calcium imaging Experimenten wurden diese Kulturen des Bulbus olfactorius glutamatinduziertem Stress ausgesetzt. Die vorherige Applikation des P2Y1-Rezeptorantagonisten MRS2179 zeigte keinen Einfluss auf den glutamatinduzierten intrazellulären Calciumanstieg der Primärneurone. Insgesamt konnte diese Arbeit einen kleinen Teil zum Verständnis der komplexen Vermittlung P2Y1-abhängiger Signalwege im Bulbus olfactorius unter physiologischen Bedingungen beitragen und zeigen, dass die Interaktion glutamaterger und P2Y1-abhängiger Mechanismen in der chronischen EAE verändert ist. Dies sollte zukünftig weiter untersucht werden, um die Bedeutung dieser Beobachtung im Rahmen der Pathophysiologie neuroinflammatorischer Erkrankungen besser verstehen zu können.