Computational Democratization of Network Medicine for Drug Repurposing

Abstract

Finalizing the first human genome assembly in 2003 gave rise to the hope that diseases, even complex ones, would finally become fundamentally understandable and treatable. Yet, nearly a quarter-century into the postgenomic era, humanity is still far from achieving universal treatment adequacy. A fundamental "translational gap'" remains, leaving patients of many disorders, especially complex conditions, underserved due to outdated disease definitions, limited causal understanding of diseases, a lack of actionable biomarkers, and a critical efficiency crisis in de novo drug development. Today, bringing a new compound to market requires over a decade of research and investments exceeding $1 billion. One major reason for these immense costs is that approximately 90% of drug candidates fail in clinical trials. While drug repurposing (DR), the identification of new therapeutic options for existing drugs, offers a cost-effective alternative, historical successes have largely been serendipitous. To move beyond accidental discoveries and enable a targeted approach to underserved conditions, it is essential to elucidate the mechanistic background of diseases for precise targeting with drugs. Systems medicine provides an adequate, conceptual paradigm for this holistic view of the human organism. A practical computational implementation of systems medicine is called network medicine, abstracting biological entities and their complex relationships into a graph of nodes and edges to allow for the systematic analysis of molecular interplay and associated relations. Through this framework, network medicine identifies disease modules, i.e. functional units of multiple genes involved in a disorder, to prioritize therapeutic candidates and uncover the systemic perturbations driving complex phenotypes.

However, the potential of network-based DR is hindered by three primary bottlenecks that prevent the translation of computational hypotheses into clinical reality. First, a lack of democratization persists because existing network tools are often too complex or fragmented for domain experts --such as clinicians and pharmacologists-- to use effectively. Second, a seed gene knowledge gap remains; inconsistent disease definitions and the "missing heritability" of complex traits can make it difficult to identify appropriate genetic starting points for network analyses. Finally, an in silico validation gap exists, as the field lacks robust, quantifiable metrics to assess the mechanistic relevance of identified disease modules and repurposing hypotheses before moving to expensive experimental verification.

This thesis addresses these three open challenges by presenting four novel, synergistic software solutions that together cover the entire in silico network-driven (DR) value chain while prioritizing accessibility and integrability. NEeDL provides a network medicine-founded framework for identifying higher-order epistatic interactions from genome-wide association studies (GWAS) data for both classical binary and emerging quantum computing (QC) architectures. Through the associated EpistasisDiseaseAtlas (EDA) NEeDL results for eight complex disorders are made publicly available, making it the first epistasis candidate set resource and offering a novel source of disease-associated genes from genetic data. NeDRex-Web offers a fully functional, browser-based environment for deep network-driven mechanism exploration and drug prioritization, eliminating the technical barriers of standalone software for interactions with the NeDRex database and adding functionalities like facilitating tissue-specific analyses. Drugst.One is --predominantly-- a plug-and-play JavaScript solution that enables any biomedical platform to integrate a comprehensive kit of network medicine and DR tools with minimal code, greatly increasing the distribution of these methods. Finally, DIGEST introduces a novel statistical approach for the in silico validation of disease modules, using functional and genetic coherence metrics to increase the confidence in computational findings.

These projects facilitate the democratization of network medicine by providing intuitive, web-native interfaces. By collectively covering the full network-driven workflow from seed gene identification to statistical validation, these tools allow domain experts to harvest their expert knowledge in identifying DR candidates. At the same time, this work significantly lowers the entry barrier for network-driven research, hopefully accelerating the transition from in silico hypothesis to real-world patient benefit.

Die Fertigstellung des ersten menschlichen Genom-Assemblys im Jahr 2003 weckte die Hoffnung, dass Krankheiten, selbst komplexe, endlich grundlegend verstehbar und heilbar werden würden. Doch fast ein Vierteljahrhundert nach Beginn der postgenomischen Ära ist die Menschheit noch weit von einer flächendeckenden adäquaten Gesundheitsversorgung entfernt. Es besteht weiterhin eine fundamentale „translationale Lücke“, die dazu führt, dass viele Patienten, insbesondere komplexer Erkrankungen, aufgrund veralteter Krankheitsdefinitionen, eines begrenzten kausalen Verständnisses von Krankheiten, eines Mangels an klinisch nutzbaren Biomarkern und einer kritischen Effizienzkrise in der De-novo-Arzneimittelentwicklung unterversorgt bleiben. Heute erfordert die Markteinführung eines neuen Wirkstoffs über ein Jahrzehnt Forschung und Investitionen von mehr als einer Milliarde US-Dollar. Ein Hauptgrund für diese immensen Kosten ist, dass etwa 90% der Wirkstoffkandidaten in klinischen Studien scheitern. Während das Drug Repurposing (DR) -- die Identifizierung neuer therapeutischer Optionen für bestehende Medikamente – eine kostengünstige Alternative bietet, beruhten historische Erfolge bisher weitgehend auf Zufallsfunden. Um über zufällige Entdeckungen hinauszugehen und einen gezielten Ansatz für unterversorgte Krankheiten zu ermöglichen, ist es unerlässlich, den mechanistischen Hintergrund von Krankheiten aufzuklären, um diese präzise mit Wirkstoffen adressieren zu können. Die Systemmedizin bietet hierfür ein geeignetes konzeptionelles Paradigma für eine ganzheitliche Betrachtung des menschlichen Organismus. Eine praktische computergestützte Implementierung der Systemmedizin ist die Netzwerkmedizin, die biologische Entitäten und ihre komplexen Beziehungen in einem Graphen aus Knoten und Kanten abstrahiert, um eine systematische Analyse molekularer Wechselwirkungen und zugehöriger Beziehungen zu ermöglichen. In diesem Rahmen identifiziert die Netzwerkmedizin Krankheitsmodule -- d. h. funktionelle Einheiten von mehreren Genen, die an einer Krankheit beteiligt sind --, um therapeutische Kandidaten zu priorisieren und die systemischen Störungen aufzudecken, die komplexen Phänotypen zugrunde liegen.

Das Potenzial des netzwerkgestützten Drug Repurposing (DR) wird jedoch durch drei zentrale Engpässe behindert, welche die Übertragung computergestützter Hypothesen in die klinische Realität verhindern. Erstens gibt es einen Mangel an Demokratisierung, da bestehende Netzwerk-Tools für Fachexperten – wie Kliniker und Pharmakologen – oft zu komplex oder verteilt sind, um sie effektiv nutzen zu können. Zweitens besteht eine sogenannte „Seed-Gene“ Wissenslücke; inkonsistente Krankheitsdefinitionen und die „Missing Heritability“ komplexer Merkmale erschweren es, geeignete genetische Ausgangspunkte für Netzwerkanalysen zu identifizieren. Schließlich gibt es eine In-silico-Validierungslücke, da es dem Feld an robusten, quantifizierbaren Metriken fehlt, um die mechanistische Relevanz identifizierter Krankheitsmodule und Repurposing-Hypothesen zu bewerten, bevor diese einer kostspieligen experimentellen Verifizierung unterzogen werden.

Diese Dissertation adressiert diese drei offenen Herausforderungen durch die Vorstellung von vier neuen, synergetischen Softwarelösungen, die gemeinsam die gesamte In-silico-Wertschöpfungskette des netzwerkbasierten DR abdecken und dabei Barrierefreiheit und Integrierbarkeit priorisieren. NEeDL bietet ein auf der Netzwerkmedizin basierendes Framework zur Identifizierung epistatischer Interaktionen höherer Ordnung aus genome-wide association study (GWAS)-Daten, sowohl für klassische binäre als auch für aufstrebende Quantencomputing-Architekturen. Über den zugehörigen EpistasisDiseaseAtlas (EDA) werden NEeDL-Ergebnisse für acht komplexe Krankheiten öffentlich zugänglich gemacht, was ihn zur ersten Ressource für Epistasie-Kandidatensätze macht und eine neuartige Quelle krankheitsassoziierter Gene aus genetischen Daten bietet. NeDRex-Web bietet eine voll funktionsfähige, browserbasierte Umgebung für die tiefgehende netzwerkgestützte Mechanismus-Exploration und Wirkstoff-Priorisierung. Es beseitigt die technischen Barrieren eigenständiger Software für die Interaktion mit der NeDRex-Datenbank und bietet Funktionen wie die Erleichterung gewebespezifischer Analysen. Drugst.One ist allem voran eine Plug-and-Play-JavaScript-Lösung, die es jeder biomedizinischen Plattform ermöglicht, ein umfassendes Kit an Netzwerkmedizin- und Drug-Repurposing-Tools mit minimalem Code-Aufwand zu integrieren, was die Verbreitung dieser Methoden erheblich steigert. Schließlich führt DIGEST einen neuen statistischen Ansatz für die In-silico-Validierung von Krankheitsmodulen ein, der funktionelle und genetische Kohärenzmetriken nutzt, um das Vertrauen in computergestützte Ergebnisse zu stärken.

Zusammengenommen fördern diese Projekte die Demokratisierung der Netzwerkmedizin durch intuitive, webbasierte Schnittstellen. Indem sie gemeinsam den gesamten Workflow von der Identifizierung der Seed-Gene bis zur statistischen Validierung abdecken, ermöglichen diese Tools es Fachexperten, ihr Fachwissen bei der Identifizierung von DR-Kandidaten voll auszuschöpfen. Gleichzeitig senkt diese Arbeit die Einstiegshürde für die netzwerkgestützte Forschung erheblich und beschleunigt hoffentlich den Übergang von der In-silico-Hypothese zum realen Nutzen für den Patienten.