Prognostische Relevanz von Sphingosin-1-phosphat und löslichem P-Selektin in akuten zerebralen Ischämien

Abstract

Der Schlaganfall ist eine epidemiologisch hoch relevante Erkrankung, wovon der ischämische Subtyp mit über 65 % den größten Teil ausmacht. Etwa einer in drei Patient:innen mit einem erlittenen ischämischen Schlaganfall oder transitorisch ischämischer Attacke (TIA) erleiden im Verlauf von zehn Jahren einen weiteren Schlaganfall. Sphingosin-1-phosphat (S1P) hat eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von Atherosklerose sowie Schlaganfall und wird nach Aktivierung von Thrombozyten von diesen ausgeschüttet. Die Ausschüttung von S1P ist abhängig von Thromboxan und kann entsprechend durch Acetylsalicylsäure (ASS) gehemmt werden. Lösliches P-Selektin ist ein Aktivierungsmarker für Thrombozyten und hat ebenfalls Einfluss auf die Pathophysiologie von Atherosklerose und Schlaganfall. Bei MARK-STROKE handelt es sich um eine Beobachtungsstudie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, welche volljährige Patient:innen mit akutem ischämischem Schlaganfall oder TIA eingeschlossen hat. S1P wurde durch Flüssigchromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie-Kopplung und lösliches P- Selektin sowie Thromboxan B2, als Surrogatmarker für die ASS-Wirkung, mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay bestimmt. Die gemessenen Marker wurden bezüglich der Querschnittsdaten (Demografie, Risikofaktoren, Labor, Klinik) ausgewertet und Assoziationen zu unerwünschten Ereignissen (Endpunkt: Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall und Hospitalisierung) im Verlauf untersucht. Es wurde 374 Patient:innen mit einem Altersmedian von 70 Jahren eingeschlossen, wovon 64,7 % männlich waren. In den ersten 365 Tagen traten 79 unerwünschte Ereignisse in 274 Patient:innen mit verfügbaren Nachverfolgungsdaten auf. Zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus gab es keine Heterogenität in den neurologischen und funktionalen Defiziten zwischen beiden Markern und Medikationsgruppen. Hingegen zeigte sich eine signifikant kürzere ereignisfreie Zeit für Patient:innen ohne ASS mit hohem löslichen P-Selektin (hoch: 250 (95%-KI: 205; 296) Tage; niedrig: 331 (95%-KI: 304; 358) Tage; p = 0,005) mit korrespondierender Hazard Ratio (HR) für ein unerwünschtes Ereignis (HR = 3,09 (95%-KI: 1,36; 7,02); p = 0,007). Erhöhtes lösliches P-Selektin im Plasma in Patient:innen mit zerebraler Ischämie ohne Behandlung mit ASS ist assoziiert mit einem schlechteren, langfristigen Ergebnis. Aus diesem Grund eignet sich lösliches P-Selektin unter Umständen als zusätzlicher prognostischer Faktor zur Identifikation von Hochrisikopatient:innen.

Stroke is an epidemiologically highly relevant disease, of which the ischemic subtype accounts for the majority (over 65 percent). About one in three patients with an incident ischemic stroke or transient ischemic attack (TIA) is at risk of developing a stroke in the next ten years. Sphingosine-1-phosphate has a central role in the pathophysiological aspects of atherosclerosis as well as stroke and is secreted upon platelet activation. The secretion of sphingosine-1-phosphate is thromboxane-dependent and blocked by acetylsalicylic acid (ASA). Soluble P-selectin is a platelet activation marker also inheriting influences on atherosclerosis and stroke. MARK-STROKE is a prospective observational study taking place at the university hospital Hamburg-Eppendorf, Germany, enrolling on adult patients with acute ischemic stroke or TIA. Sphingosine-1-phosphate was measured via liquid chromatography tandem mass spectrometry and soluble P-selectin as well as thromboxane B2, as a surrogate biomarker for the effect of acetylsalicylic acid, was determined via enzyme-linked immunosorbent assay. Laboratory measurements were analyzed concerning cross-sectional (demographics, risk factors, standard laboratory, clinical scores) and longitudinal data (end point: death, non-fatal myocardial infarction, stroke and rehospitalization). In total, 374 patients were included with a median age of 70 years of which 64.7 percent were male. In the first 365 days, we recorded 79 adverse events in 274 patients with available follow-ups. No differences in neurological and functional scores were determined at discharge from hospital, but patients without acetylsalicylic acid with high soluble P-selectin presented significantly shorter event-free survival times (high: 250 (95%-KI: 205; 296) days; low: 331 (95%-KI: 304; 358) days; p = 0.005) and correspondingly higher a hazard ratio (HR) for an adverse event (HR = 3.09 (95%-KI: 1.36; 7.02); p = 0.007). In conclusion, patients with cerebral ischemia without pretreatment with acetylsalicylic acid who presented with a high soluble P-selectin had a worse long-term outcome. Therefore, soluble P-selectin may be used as an additional risk parameter identifying high-risk patients.