Kinetik des Lipidmetabolismus im Mausmodell der überexprimierten Lysosomalen Sauren Lipasen

Abstract

Die Lysosomale Saure Lipase spielt eine zentrale Rolle im Stoffwechsel der Lipide. Sie katalysiert die intrazelluläre Hydrolyse von Triacylglycerolen und Cholesterolestern in den Lysosomen, wobei Cholesterol und freie Fettsäuren entstehen. Ein Mangel dieses Enzyms führt zur Akkumulation von Cholesterolestern und Triacylglycerolen in den Zellen. Die Wolman Krankheit und Cholesterolester Speichererkrankung (CESD) sind zwei seltene Erkrankungen mit einem angeborenen Mangel dieses Enzymes. Die pathophysiologischen Vorgänge des dabei vorliegenden Stoffwechsels konnten in Tiermodellen bereits nachvollzogen werden. Zur weiteren Untersuchung wurde von einer Forschergruppe ein Tiermodell entwickelt, das die Lysosomale Saure Lipase über exprimiert. Bei dessen Charakterisierung wurde eine erhöhte Lipi-deinspeicherung in der Leber, sowie einer erhöhte VLDL Konzentration im Serum der Versuchstiere gefunden. In der vorliegenden Arbeit sollte die Frage untersucht werden, ob die Überexpression der Lysosomalen Sauren Lipase in diesen Versuchtieren zu einer Veränderung der Aufnahmekinetik von Cho-lesterolestern in die Zellen führt. Hierdurch sollte ein Erklärungsansatz für die bei der Charakterisie-rung der Mauslinie gefundenen Veränderungen im Lipidstoffwechsel erbracht werden .Die intrazellulär erhöhte Aktivität der Lysosomalen Sauren Lipase führt zu einer vermehrten Hydrolase von Choleste-rolestern zu freiem Cholesterol und freien Fettsäuren. Hierbei könnte durch den höheren Substrat-durchsatz in futile cycle eine gesteigerte Aufnahme aus dem Blut in die Zellen ermöglicht werden, so dass es über die höhere Aufnahme von Lipiden zu der vermehrten Einspeicherung kommt. Um diese Frage zu beantworten, sollten Turnoverexperimente durchgeführt werden, in denen die Kinetik der Aufnahme von markierten Cholesterolestern gemessen werden kann.