Der NO/cGMP-Signalweg in testikulären Zellen und seine Bedeutung für Zellteilung und -differenzierung

Abstract

Der Einfluss von Stickstoffmonoxid (NO) auf zelluläre Proliferations- und Differenzierungsvorgänge ist wiederholt beschrieben worden. Die vorliegende Arbeit untersucht die Mechanismen derartiger NO-Effekte am Modell testikulärer Tumoren und Tumorzelllinien. Die immunhistochemischen Untersuchungen an Biopsaten humaner Keimzell- und Stromatumore zeigen eine Expression des NO/cGMP-Signalweges ausschließlich in den differenzierten Anteilen von Teratomen, pluripotenten Keimzelltumoren mit ausgeprägter Differenzierungstendenz. Die Expression des NO/cGMP-Signalweges korreliert somit bei Hodentumoren mit dem zellulären Differenzierungsgrad. Zur näheren Charakterisierung des Einflusses von NO auf Differenzierungsvorgänge wurden MA-10 Leydig-Tumorzellen als Modell benutzt. Der NO-Donor SNP besaß bereits in mikromolaren Konzentrationen einen positiven Einfluss auf das Wachstum differenzierender Zellen. Da MA-10 Zellen nicht zur NO-vermittelten Produktion nennenswerter Mengen von cGMP befähigt waren und der NO-Rezeptor, die lösliche Guanylatcyclase (sGC), nicht nachweisbar war, handelt es sich um einen cGMP-unabhängigen NO-Effekt. In diesen Zellen übt Vitamin C, vermittelt über H2O2, einen cytotoxischen Effekt aus. NO war in der Lage diesen Vitamin C-Effekt zu antagonisieren. Darüber hinaus war in differenzierenden Zellen die Expression der Leydig-Zell-spezifischen NO-Synthase, die nNOS, hochreguliert und die zytoprotektive Potenz von NO gegenüber Vitamin C 10-mal stärker als in den undifferenzierten Kontrollen. Die vorliegende Arbeit beschreibt somit erstmalig eine Interaktion von NO, H2O2 und Vitamin C bei der Regulation des zellulären Redox-Potentials mit entscheidendem Einfluss auf Wachstum und Differenzierung.