Multidimensionale Wirkung des hochaufgereinigten Mistellektins-I auf das humane maligne Melanom im Scid-Maus Xenograft-Modell

Abstract

Ziel dieser Arbeit war es, mögliche antiproliferative Wirkmechanismen des hochaufgereinigten ML-I, welches in Mistelextrakten enthalten ist, in vivo zu klären. Durch immunhistochemische Färbungen an Primärtumoren und spontanen Lungenmetastasen aus einem Scid-Maus Xenograft-Melanommodell wurden die Apoptoseinduktion, die Bax- und Bcl-2-Expression, die Gefäßdichte und die Anzahl dendritischer Zellen (DCs) untersucht. Die Behandlung mit 30 ng/kg KG ML-I induzierte eine 2,6fache Erhöhung der Apoptoserate (P <0,0001), höhere Dosierungen (150 bzw. 500 ng/kg) eine 1,73 bzw. 1,81fache Erhöhung (P <0,01) gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe. Diese Apoptoseinduktion ist am ehesten auf die Ribosomen-inaktivierende Wirkung des ML-I zurückzuführen, da eine Induktion des proapoptotischen Proteins Bax oder eine Reduktion des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 kaum nachzuweisen war und daher eine eher untergeordnete Rolle zu spielen scheint. Da die Gefäßdichte einen signifikanten Anstieg (1,24fach) in der 500 ng/kg Gruppe und einen minimalen Anstieg in den übrigen Behandlungsgruppen aufwies, besitzt das ML-I im unteren Dosisbereich keinen antiangiogenetischen Effekt. Die Stimulation des unspezifischen Immunsystems scheint der direkten Apoptose auslösenden Wirkung des ML-I sogar noch überlegen zu sein, da in der 30 ng/kg Gruppe die Anzahl der DCs um das 1,81fache stieg (P <0,0001), während höhere Dosierungen die Anzahl der DCs nur in geringerem Maße (1,45 bzw. 1.48fach; P <0,05) steigerten. In den Behandlungsgruppen mit höheren Dosierungen jedoch zeigte die ML-I Therapie auch in den DCs eine signifikante Apoptoseinduktion gegenüber der 30 ng/kg Gruppe (P <0,01), wohingegen 30 ng/kg KG ML-I sogar einen Schutz vor Apoptose zu bewirken scheint, da etwa 16% weniger apoptotische DCs auftraten als in der unbehandelten Kontrollgruppe. Zusammenfassend zeigt sich, dass hochaufgereinigtes ML-I eine vielschichtige Wirkung in der Therapie des malignen Melanoms entfaltet, wobei die Stimulation des unspezifischen Immunsystems und die direkte Apoptoseinduktion eine Schlüsselrolle spielt. Zudem zeigt sich deutlich, wie wichtig eine genaue Dosisfindung ist, da in zu hohen Dosierungen die herausragende immunstimulierende Wirkung des ML-I abgeschwächt wird.