Direkte Interaktion zwischen dem Zelladhäsionsmolekül CEACAM1 und dem Angiogeneseinhibitor Endostatin

Abstract

Angiogenese beschreibt die Gefäßneubildung aus bereits bestehenden Gefäßen. Angiogenese findet sowohl in physiologischen als auch pathologischen Vorgängen, wie z.B. in malignen Tumoren statt. So konnte gezeigt werden, dass Angiogenese für das Wachstum und die Metastasierung von soliden Tumoren von essentieller Bedeutung ist. Angiogenese wird durch ein Zusammenwirken von pro- und antiangiogenetisch wirksamen Faktoren reguliert. Auch an den morphogenetischen Veränderungen der neugebildeten Blutgefäße sind eine Vielzahl von verschiedenen Faktoren involviert, unter denen die Zelladhäsionsmoleküle neben den pro- und antiangiogenetisch wirksamen Faktoren eine bedeutende Rolle spielen. Während dieser morphogenetischen Vorgänge finden direkte und indirekte Interaktionen unter den beteiligten Faktoren statt, wobei diese Interaktionen teilweise von dem jeweiligen Gefäßentwicklungsstadium abhängig sind. Das Zelladhäsionsmolekül CEACAM1 liegt hauptsächlich in Membran-gebundener Form vor, es gibt aber lösliche Formen. Beide Formen von CEACAM1 wirken offensichtlich proangiogenetisch. Endostatin ist ein potenter Angiogeneseinhibitor, welches seine antiangiogenetischen Eigenschaften nach der Abspaltung vom Kollagen 18 entwickelt. Bis zum Beginn dieser Arbeit war berichtet worden, dass sowohl CEACAM1 als auch Endostatin besonders stark in der Wand neuformierter Blutgefäße nachzuweisen sind. Ob beide Moleküle hierbei miteinander agieren und somit durch Interaktion die Morphogenese der Blutgefäße beeinflussen, war unbekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, ob eine Interaktion beider Faktoren besteht. In immunhistochemischen Untersuchungen von Blutgefäßen eines Glomus Caroticumtumors konnte sowohl CEACAM1 als auch Endostatin an der Blutgefäßwand nachgewiesen werden. Nachfolgende Untersuchungen am Prostatakarzinomgewebe zeigten an den Tumorblutgefäßen mitunter eine stadienabhängige Ko-Lokalisation beider Faktoren. Weiterhin konnte in proteinbiochemischen Bindungsversuchen unter Verwendung von rekombinant hergestelltem Endostatin und CEACAM1 aus Granulozytenextrakten gezeigt werden, dass Endostatin an CEACAM1 bindet. Diese Bindung konnte in Ko-Immunopräzipitationsuntersuchungen bestätigt werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Endostatin offensichtlich direkt an CEACAM1 bindet und dass Endostatin in einem bestimmten Abschnitt der Gefäßentwicklung, zum Beispiel im Rahmen der Tumorvaskularisation, mit CEACAM1 gemeinsam in der Blutgefäßwand ko-lokalisiert ist. Da dies in einer frühen Phase der Gefäßentwicklung stattfindet, könnte diese Interaktion die Gefäßwandstabilisierung und somit die Gefäßreifung beeinflussen. Ob und in welcher Form diese Interaktion beider Faktoren die Formierung neuer Blutgefäße moduliert, in pro- oder antiangiogenetischer Weise eingreift, bedarf weiterer Untersuchungen.