Mutationsanalyse von PAX-2 in einer unselektierten Kohorte von 135 Kindern mit kongenitalen Anomalien der Niere und ableitenden Harnwege (CAKUT)

Abstract

Kongenitale Anomalien der Niere und ableitenden Harnwege (CAKUT, congenital anomalies of the kidney and urinary tract) sind die Hauptursache für die chronische Niereninsuffizienz im Kindes- und Jugendalter und erzwingen regelmäßig nierenersatztherapeutische Maßnahmen. CAKUT treten isoliert, in variabler Kombination oder als Komponente spezifischer Syndome mit Malformationen anderer Organsysteme auf und besitzen häufig einen genetischen Hintergrund. Ein Fehlbildungssysndrom mit renaler und okulärer Manifestation ist das papillo-renale Syndrom (PRS), das durch Mutationen im Nierenentwicklungsgen PAX-2 verursacht wird. PAX-2 ist ein Transkriptionsfaktor, der durch Regulation von Ureterknospung und Nephroninduktion an den entscheidenden Schritten der Embryonalentwicklung der Niere beteiligt ist. Aufgrund des extrem variablen Phänotyps von PAX-2-Mutationsträgern und des Nachweises einer Mutation in einem non-syndromalen CAKUT-Fall erfolgte durch die vorliegende Untersuchung eine Evaluation der Relevanz von PAX-2-Mutationen für die Genese von CAKUT unabhängig vom spezifischen PRS. Im Rahmen der Mutationsanalyse eines unselektierten Kollektives von 135 Kindern mit CAKUT wurden drei neue Mutationen in PAX-2 identifiziert. Dabei handelt es sich um eine de novo komplexe Deletion/Insertion, eine familiäre Spleißstellen-Mutation und eine familiäre aminosäureneutrale Punktmutation. Die von den beiden erstgenannten Mutationen betroffenen Individuen zeigen neben renalen auch okuläre Anomalien und somit alle Charakteristika des PRS. Die neutrale Mutation betrifft einen Patienten und dessen Mutter mit isolierter Harnwegsanomalie. Aufgrund des gesamten genetischen Familienhintergrundes ist trotz des pathogenetischen Potentials der Mutation ein ätiologischer Einfluss auf den Phänotyp als unwahrscheinlich zu erachten. Insgesamt ergeben sich keine sicheren Hinweise dafür, daß Mutationen in PAX-2 in relevantem Ausmaß an der Genese von CAKUT-Manifestationen unabhängig vom PRS beteiligt sind. Vielmehr scheinen Sequenzabweichungen meist zur Entwicklung syndrom-typischer Nieren- und Augenfehlbildungen zu führen.