Apoptose in STH-bildenden Hypophysenadenomen : Korrelation zu morphologischen und klinischen Befunden

Abstract

Hypophysenadenome kommen häufig vor, sie werden in 10-25% unselektierter Sektionsfälle entdeckt und machen etwa 10-15% aller intracranialen Neoplasien aus. Sie wachsen in der Regel langsam, haben eine niedrige Proliferationsaktivität (Ki67-Index unter 3%), selten werden sie groß. Allerdings zeigen sie in 50% der Fälle ein invasives Wuchsmuster und Neigung zu Rezidiven, insbesondere bei großen, invasiven und unvollständig resezierten Tumoren. Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind die Radikalität des chirurgischen Eingriffs und das Ansprechen auf die medikamentöse Therapie. Das biologische Verhalten dieser Tumoren und die Tatsache, dass nur ein Teil der Akromegalie- Patienten ein Ansprechen auf die Therapie aufweist (50% bei Somatostatinanaloga- und 30% bei Dopaminagonisten-Behandlung), führte zu Untersuchungen der Apoptose, als einen möglichen Faktor bei der Tumorgenese, Prognose oder Wirkmechanismus der nicht-operativen Therapie. Unsere Studie untersuchte mittels Darstellung der intranukleosomalen DNA (TUNEL-Assay), die Apoptose in STH-sezernierenden Hypophysenadenomen. Es handelte sich um transsphenoidal gewonnenes Adenomgewebe von 56 Akromegalie Patienten, welche in den Jahren 1994 und 1995 in der Neurochirurgischen Klinik der Universität Hamburg operiert wurden. In der TUNEL-Reaktion wurden die DNA-Fragmente der z.T. histologisch erkennbaren apoptotischen Zellen mit einem roten Farbstoff (Fast Red) markiert und konnten dadurch als eine intranukläere Rotfärbung visualisiert und lichtmikroskopisch dargestellt werden. Wir stellten fest, dass die Apoptose in STH-sezernierenden Adenomen in nur 36,4% der Fälle vorkam. Wir untersuchten den programmierten Zelltod im Zusammenhang mit zahlreichen klinischen und morphologischen Parametern, die wir aus den Krankenakten sowie aus der histologischen und immunhistochemischen Untersuchung des Adenomgewebes gewannen. Wir entdeckten erstmalig einen inversen Zusammenhang zwischen hohen präoperativen IGF-1 Serumspiegel und dem Apoptoseindex. Allerdings konnten wir keine signifikante Korrelation des Apoptoseindex oder der Färbeintensität der TUNEL-Reaktion zum Adenomtyp, Tumorgröße, Invasionsverhalten, Geschlecht, Alter der Patienten oder Radikalität der Operation feststellen. Ebenfalls fand sich in unserem Kollektiv kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den mit Somatostatinanaloga behandelten (42 Patienten) und unbehandelten STH-Adenomen ( 4 Patienten), obwohl Einzelfälle (8 Fälle; 13,75%) eine deutliche Steigerung des ALI, auf 10 und mehr Prozent, aufwiesen. Unsere Arbeit belegte eine Korrelation des Apoptoseindex (ALI 20%), und der Dauer der Behandlung mit Dopaminagonisten (12, 33 und 46 Monate), jedoch nicht mit der Bromcriptin-Kumulativdosis. Die vorliegende Arbeit verdeutlicht, dass die Untersuchung von Apoptose als einen unabhängigen Faktor in STH-sezernierenden Hypophysenadenomen keinen prädiktiven Wert auf das Therapieansprechen oder Tumorprogression darstellt. In klinischen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen hohen IGF-1 Serumspiegel und Tumorpersistenz beschrieben: nach unseren Ergebnissen kann dieser Korrelation u.a. eine Hemmung der Apoptose zu Grunde liegen. In unserem Kollektiv zeigten 20% der medikamentös vorbehandelten Adenome auf 10 und mehr Prozent erhöhte Adenomindizes, die gesamt nicht statistisch signifikant waren. Weitere Untersuchung dieser Tumoren, besonders im Hinblick auf Gen- oder Proteinveränderungen, könnte mehr Informationen über die Ursachen bieten. Vielversprechend erscheinen die neuen Arbeiten über Hypophysenadenome, die DNA oder microRNAs mittels Microarrays untersuchen.