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dc.contributor.advisorKorth, Michael (Prof. Dr.)
dc.contributor.authorLüneburg, Nicole
dc.date.accessioned2020-10-19T12:22:32Z-
dc.date.available2020-10-19T12:22:32Z-
dc.date.issued2008
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2258-
dc.description.abstractAsymmetrisches-Dimethyl-Arginin (ADMA) ist ein endogener Inhibitor der NO-Synthase. Beim Menschen ist eine erhöhte ADMA-Plasmakonzentration unter anderem mit einer endothelialen Dysfunktion, mit Hypertonus und mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. Die ADMA-Plasmakonzentration in vivo wird wesentlich durch die Aktivität der Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH) bestimmt, die beim Menschen in zwei Isoformen - DDAH1 und DDAH2 - vorkommt. Bisher fehlen geeignete Human- und Tiermodelle wie Polymorphismen und Knock-out-Mäuse, um die DDAH als mögliches Ziel für pharmakologische Interventionen untersuchen zu können. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde deshalb der Grundbaustein für die Generierung von DDAH1- und DDAH2-Knock-out-Mauslinien gelegt. Für die DDAH1 wurde ein klassischer Knock-out-Vektor kloniert und die erforderlichen Genotypisierungsmethoden etabliert. Auf Basis eines konditionalen DDAH2-Targetingvektors, wurden erfolgreich konditionale DDAH2-Mäuse (F1-Generation) generiert, welche für die Verpaarung mit Cre-exprimierenden Mäusen bereit stehen. Auch für diese Mauslinie wurden parallel die erforderlichen Genotypisierungsmethoden etabliert. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden genetische Polymorphismen der eNOS und der DDAH1 bzw. DDAH2, die die Enzym-Expression und/oder Aktivität beeinflussen könnten identifiziert und in klinischen Studien untersucht. Für die rs805304 ( 1151 C/A), rs805305 ( 449 G/C) Polymorphismen der DDAH2 konnte bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie dabei erstmals ein Zusammenhang mit dem Blutdruck gezeigt werden. In zwei weiteren Studien konnte für diese beiden Polymorphismen erstmals ein Zusammenhang mit einer erhöhten Prävalenz der Hypertonie gezeigt werden. In der vorliegenden Arbeit wurden somit die Grundlagen für die nähere Charakterisierung der DDAH Isoformen im Tiermodell gelegt und mögliche humane Modelle eines gestörten ADMA-Metabolismus identifiziert.de
dc.description.abstractAsymmetrical dimethyl arginine (ADMA) is known as an endogenous inhibitor of the NO synthase. In humans elevated ADMA levels are associated with endothelial dysfunction, hypertension, and increased mortality. In vivo ADMA levels are regulated by dimethylarginine dimethylamino hydrolase (DDAH) activity, an enzyme which in humans occurs in two isoforms (DDAH1 and DDAH2). So far appropriate human and animal models for dysregulation of ADMA metabolism like polymorphisms or knock-out mice to determine the pharmacological relevance of DDAH are missing. In the first part of this work the crucial steps in the generation of DDAH1- and DDAH2-knock-out- mouse lines are presented. For DDAH1 a classical targeting vector and genotyping methods were generated. For DDAH2-knock-out mice a targeting vector for a conditional knock-out and corresponding genotyping methods were generated. The DDAH2 knock-out mouse line was successfully generated up to the F1 generation and mated to cre-expressing mice. In the second part of this work genetic polymorphisms of eNOS and DDAH, which could effect enzyme activity were identified and studied in clinical settings. For the first time a correlation between two DDAH2 polymorphisms rs805304 ( 1151 G/A) and rs805305 ( 449 G/C) and blood pressure in patients with pulmonary hypertension could be shown. In two further studies an association between these two polymorphisms and an increased prevalence of hypertension was identified. In summary this work provided the basic foundation to characterise DDAH isoforms in animal models and further identified possible human models of a defective ADMA metabolism.en
dc.language.isodede
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subjectGenetische Polymorphismende
dc.subjectKlinische Studiede
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleMolekularbiologische Untersuchung der DDAH-Defizienzde
dc.title.alternativeBiomolecular analysis of the ddah deficiencyen
dc.typedoctoralThesis
dcterms.dateAccepted2008-07-18
dc.rights.ccNo license
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.bcl44.46 Klinische Pathologie
dc.subject.bcl44.85 Kardiologie, Angiologie
dc.subject.gndGenanalyse
dc.subject.gndKlinisches Experiment
dc.subject.gndTiermodell
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.thesisdoctoralThesis
tuhh.opus.id3825
tuhh.opus.datecreation2008-09-12
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentChemie
thesis.grantor.placeHamburg
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburg
dcterms.DCMITypeText-
tuhh.gvk.ppn587186704
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-38252
item.fulltextWith Fulltext-
item.creatorOrcidLüneburg, Nicole-
item.grantfulltextopen-
item.advisorGNDKorth, Michael (Prof. Dr.)-
item.languageiso639-1other-
item.creatorGNDLüneburg, Nicole-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
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