Einfluss von Polymorphismen im CYP2D6-Gen auf die klinischen Effekte einer Therapie mit Metoprolol: Eine prospektive longitudinale Doppelblindstudie.

Abstract

Hintergrund und Fragestellung: Der Beta1-präferentielle Betablocker Metoprolol wird wesentlich über das Cytochrom CYP2D6 verstoffwechselt. Etwa 7-8% aller Kaukasier besitzen keine CYP2D6-Aktivität, da sie zwei nicht-funktionelle CYP2D6-Allele besitzen (Poor Metabolizer, PM). Die Plasmakonzentrationen bei PM sind bei gleicher Metoprolol-Dosierung im Mittel 4- bis 5-mal so hoch wie die Konzentrationen bei Non-PM. Daher stellt sich die Frage, ob diese genetisch determinierten Konzentrationsunterschiede mit Unterschieden in den Metoprolol-Effekten bei PM und Non-PM verknüpft sind. Patienten und Methoden: In dieser prospektiven Untersuchung wurden 232 Betablocker-naive Patienten mit einer kardiovaskulären Indikation zur Metoprolol-Behandlung genotypisiert. Ein Drittel der Non-PM (n=71) und alle PM (17/232=7.3%) wurden in die Studie eingeschlossen. Nach Erhebung des Basisstatus der Patienten wurden die Patienten auf Metoprolol eingestellt und 4, 5, 14 und 90 Tage nach Therapiebeginn untersucht. Die Untersuchungen umfassten Puls- und Blutdruckmessungen, die Ableitung von 12-Kanal-EKGs und die Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Metoprolol. Ergebnisse: Die wesentliche Behandlungsindikation der Patienten war arterieller Hypertonus, die bei 95% vorlag. Zwischen PM und Non-PM bestanden keine Unterschiede in den Therapie-Indikationen oder den Befunden der Basisuntersuchung. Die Metoprolol-Plasmakonzentration bei PM war im Mittel 4,7-fach höher als bei Non-PM, obwohl die auf das Körpergewicht normalisierte Dosierung in beiden Gruppen gleich war (ca. 0,6 mg/kg). Diese Unterschiede in der Plasmakonzentration waren mit signifikanten und anhaltenden Unterschieden im klinischen Ansprechen verbunden: Sowohl die Verminderung der Herzfrequenz, als auch die Verlängerung des unkorrigierten QT-Intervalls und die Senkung des diastolischen Blutdrucks waren bei PM signifikant stärker ausgeprägt. Bei PM nahm der diastolische Blutdruck über den gesamten 90-tägigen Behandlungszeitraum im Mittel um 6,7 mm Hg und die Herzfrequenz um 5,9 bpm stärker ab als bei Non-PM. Schlussfolgerungen: Der CYP2D6-Genotyp ist eine wesentliche Determinante des klinischen Ansprechens auf den Betablocker Metoprolol.

After administration of metoprolol, plasma concentrations of the drug are markedly higher in CYP2D6 poor metabolizers (PMs) than in non-PMs. In a prospective double-blind 3-month study, we investigated whether this translates into differences in metoprolol's effects after initiation of therapy. Despite administering equal doses to PMs and non-PMs, metoprolol plasma concentrations were 4.9-fold higher in the PM group. Metoprolol evoked significantly and persistently greater reductions in heart rate, diastolic blood pressure, and mean arterial pressure in PMs than in non-PMs. It appears, therefore, that the CYP2D6 genotype contributes to interindividual differences in metoprolol response.