Volltextdatei(en) vorhanden
DC ElementWertSprache
dc.contributor.advisorIsbrandt, Dirk (Prof. Dr.)
dc.contributor.authorAlig, Jacqueline
dc.date.accessioned2020-10-19T12:24:04Z-
dc.date.available2020-10-19T12:24:04Z-
dc.date.issued2009
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2551-
dc.description.abstractFür die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze zur Regulation der Herzfrequenz in krankem Myokard ist es wichtig, den zugrunde liegenden Mechanismus der Schrittmacheraktivität zu verstehen. Die initiale Erregung, die den Herzschlag auslöst und die Herzfrequenz bestimmt, geht vom Sinusknoten aus. Dort führt ein Zusammenspiel aus Ionenkanälen und intrazellulären Calcium-Freisetzungen zur spontanen Kontraktion der Zellen. Dabei wird insbesondere die Rolle der HCN-Kanäle, die den F-Strom vermitteln und deren Expression in Sinusknotenzellen sehr hoch ist, als Schrittmacher diskutiert. Humane Mutationen in HCN4 führen zu Sinusknotendysfunktion und Bradykardie. In der vorliegenden Arbeit wurde ein transgenes Mausmodell etabliert, das herzspezifisch und induzierbar eine mutierte HCN4-Untereinheit (HA-hHCN4-SND) mit verkürztem C-Terminus exprimiert. Dem Protein fehlt die cAMP-Bindestelle, was sich dominant auf die endogenen Untereinheiten auswirkt und in Sinusknotenzellen zu einem cAMP-insensitiven If und verminderter spontaner Aktivität führt. In wachen und frei beweglichen Mäusen hat die Expression von HA-hHCN4-SND zwar eine Herzfrequenzverringerung in Ruhe und bei Aktivität zur Folge, die relative Frequenzanpassung durch das autonome Nervensystem bleibt jedoch unverändert. In dieser Arbeit wird zum ersten Mal gezeigt, dass unter physiologischen Bedingungen in der adulten Maus eine cAMP-Modulation in Sinusknotenzellen notwendig ist, um If zu aktivieren. Die aktivitätsbedingte Herzfrequenzregulation ist unabhängig von der cAMPModulation der HCN-Kanäle. Stattdessen scheint die physiologische Rolle von If vielmehr darin zu bestehen, die Frequenz per se und unabhängig von der Aktivität auf ein bestimmtes Niveau anzuheben. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit konnte der pathophysiologische Mechanismus aufgeklärt werden, der in der Patientin mit verkürzter HCN4-Untereinheit zur Sinusknotenfehlfunktion und zur chronotropen Inkompetenz führt.de
dc.description.abstractUnderstanding the mechanisms of pacemaker activity is important for developing new therapeutic approaches for controlling heart rate in diseased myocardium. Pacemaker activity of the sinus node initiates heartbeat and determines heart rate. A complex interplay of membrane ion channels and intracellular calcium release leads to automaticity of the sinoatrial node cells. In particular, the role of HCN channels, which are mediating If and which are highly expressed in sinus node, is under discussion. Human mutations in HCN4 result in sinus node dysfunction and bradycardia. In this study, a mouse model was established that expressed a truncated HCN4 subunit (HA-hHCN4-SND) in a heart-specific and inducible manner. The protein affected the endogenous subunits in a dominant negative way leading to a cAMP-insensitive If in sinoatrial node cells and impaired cellular automaticity. In conscious mice, HA-hHCN4-SND expression caused a marked heart rate reduction at rest and during exercise, but preserved the relative extend of regulation controlled by the autonomous nervous system. We demonstrated for the first time that cAMP modulation of If is necessary in adult sinoatrial node cells to activate the current under physiological conditions. The activity dependent frequency regulation is independent of If modulation by cAMP and the physiological role of If seems to determine a basal level of excitability influencing maximal and minimal heart rates. Furthermore, the pathophysiological mechanism of a human mutation linked to sinus node dysfunction could be uncovered by the results obtained in this study.en
dc.language.isodede
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subjectHCN-Kanälede
dc.subjectHerzfrequenzde
dc.subjectautonomes Nervensystemde
dc.subjectSchrittmacherde
dc.subjectF-Stromde
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleRolle der cAMP-Sensitivität der HCN-Kanäle für die Herzfrequenzregulation in der adulten Maus (Mus musculus, Linnaeus 1758)de
dc.title.alternativeControl of heart rate by cAMP sensitivity of HCN channels in the adult mouse (Mus musculus, Linnaeus 1758)en
dc.typedoctoralThesis
dcterms.dateAccepted2009-03-13
dc.rights.ccNo license
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.bcl42.13 Molekularbiologie
dc.subject.bcl42.63 Tierphysiologie
dc.subject.bcl44.37 Physiologie
dc.subject.bcl44.38 Pharmakologie
dc.subject.bcl44.85 Kardiologie, Angiologie
dc.subject.bcl42.63 Tierphysiologie
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.thesisdoctoralThesis
tuhh.opus.id4113
tuhh.opus.datecreation2009-04-24
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentBiologie
thesis.grantor.placeHamburg
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburg
dcterms.DCMITypeText-
tuhh.gvk.ppn60097958X
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-41131
item.languageiso639-1other-
item.creatorOrcidAlig, Jacqueline-
item.grantfulltextopen-
item.creatorGNDAlig, Jacqueline-
item.advisorGNDIsbrandt, Dirk (Prof. Dr.)-
item.fulltextWith Fulltext-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Dissertation_JacquelineAlig.pdf8.28 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Kurzanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

85
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 16.05.2021

Download(s)

42
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 16.05.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe