Adaptives Scoring im strukturbasierten Wirkstoffentwurf. HYDE - Eine neue Scoring-Funktion für die konsistente Bewertung von Protein-Ligand Komplexen

Abstract

Die schnelle und präzise Berechnung von Bindungs-Affinitäten zwischen Biomolekülen ist von zentraler Bedeutung für den Computer-gestützten Entwurf neuer Leitstrukturen - sowohl in der pharmazeutischen Forschung als auch im chemischen Pflanzenschutz. Im Rahmen dieser Dissertation wird eine neuartige, empirische Scoring-Funktion HYDE für die Bewertung von Protein-Ligand Komplexen vorgestellt und ihre Umsetzung in einer Software für das virtuelle Screening.

HYDE beruht auf einer Theorie, derzufolge der Beitrag von intermolekularen Wechselwirkungen zur Bindungs-Affinität zwischen zwei Molekülen unmittelbar auf die Eigenschaften des umgebenden Lösungsmittels, dem Wasser, zurückzuführen und auf deren Basis berechenbar ist. Mit einfachen Termen nur für die Desolvatation und für Wasserstoff-Brückenbindungen berücksichtigt HYDE alle entscheidenden Einflüsse auf die Bindungs-Affinität in einem Protein-Ligand Komplex.

Im Gegensatz zu herkömmlichen Scoring-Funktionen berücksichtigt HYDE auch destabilisierende Beiträge infolge der Desolvatisierung, welche einer Komplex-Bildung entgegenwirken. Nur durch eine konsistente Berücksichtigung dieser Beiträge ist eine korrekte Diskriminierung zwischen Bindern und Nicht-Bindern möglich. In umfangreichen theoretischen und experimentellen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von HYDE zu besseren Vorhersagen im strukturbasierten Wirkstoffentwurf führt.

Für die Umsetzung des Modells wurden neuartige Deskriptoren für molekulare Eigenschaften entwickelt und auf Basis der FlexX Software-Bibliothek implementiert. Erstmals wird die zugängliche Oberfläche eines Moleküls bezüglich der bevorzugten Orientierung von Lösungsmittel-Molekülen gewichtet, was gewährleistet, dass lokale Eigenschaften der Atome wesentlich besser repräsentiert werden als bisher. Neben einer konsistenteren Gewichtung der beiden Scoring-Terme sorgt dies auch für eine gute Adaptierbarkeit der Scoring-Funktion an unterschiedliche Protein-Strukturen.

Herkömmliche Ansätze verwenden zur Parametrisierung strukturelle Informationen von Protein-Ligand Komplexen, in denen destabilisierende Beiträge stark unterrepräsentiert sind. Um dieses Problem zu umgehen, wurde HYDE nur anhand von logP Verteilungskoeffizienten kalibriert, was eine korrekte Quantifizierung aller wesentlichen Energie-Terme ermöglicht.

The fast and accurate calculation of binding anity between biomolecules is of major importance in the context of structure-based drug design. This holds for applications in the pharmaceutical research and in the chemical pest management as well. This thesis introduces a novel empirical scoring function HYDE for the evaluation of protein ligand complexes and its implementation into a virtual screening software. Due to a novel theory the impact of intermolecular interactions on the binding affinity is directly connected to the properties of the solvent and based on this easily computable. Realizing these assumptions, HYDE estimates binding affinity based on two terms for desolvation and hydrogen bonds only, taking the essential energetic contributions into account. In contrast to conventional scoring functions HYDE accounts consistently for destabilizing contributions as a result of desolvation, which antagonize the formation of a molecular complex. The correct classiffication of binders and non-binders seems only feasible by accounting for these contributions. In initial studies, we could demonstrate the improved results in structure-based drug design which are achieved by using the HYDE scoring function both in theoretical and experimental investigations. Several novel desriptors of molecular properties were developed for the realization of this theoretical model and implemented into the FlexX programming framework. It is the first time, that the accessible surface of a molecule is described with regards to the preferrend orientation of the surrounding solvent molecules. This not only leads to an enhanced consistency between the two scoring terms but also makes the scoring function adaptable to different protein structures, as the local features of individual atoms are much better represented. In addition, the parameterization of HYDE using logP partition coefficients enables the correct quantification of destabilizing contributions which are not feasible by conventional approaches relying on structural data of protein-ligand complexes.