Volltextdatei(en) vorhanden
DC ElementWertSprache
dc.contributor.advisorStellbrink, Hans-Jürgen (Prof. Dr.)
dc.contributor.authorKaiser, Simone
dc.date.accessioned2020-10-19T12:24:58Z-
dc.date.available2020-10-19T12:24:58Z-
dc.date.issued2008
dc.identifier.urihttps://ediss.sub.uni-hamburg.de/handle/ediss/2739-
dc.description.abstractDie vorliegende Arbeit untersuchte die Frage, wie bestimmte NRTI-induzierte Resistenzmutationen die CTL-Erkennung beeinflussen. In einer theoretischen MHC-I-Peptid-Bindungsanalyse mittels der Algorithmen SYFPEITHI und BIMAS zeigte sich eine deutliche Verbesserung der vorhergesagten Bindungsaffinität durch die Mutation M41L bei Peptiden, in welchen die Mutation eine dominante Ankerposition betraf, eine gleichbleibende (BIMAS) bzw. leicht verbesserte (SYFPEITHI) Vorhersage durch die Mutationen M184V und I sowie eine insgesamt unveränderte Vorhersage durch die Mutation L210W. Insgesamt zeigte die parallele Verwendung der beiden Algorithmen eine hohe Sensitivität bei der Vorhersage von Peptiden, welche starke IFNgamma-Antworten induzierten. Dabei stimmte die Vorhersage bei BIMAS besser mit den ELISpot-Ergebnissen überein als bei SYFPEITHI. Im ELISpot-Assay zeigten sich starke Antworten gegenüber Peptiden mit den Mutationen M41L, M184V und M184I. Nur schwache Antworten fanden sich dagegen gegenüber Peptiden welche die L210W-Mutation enthielten. Das Neuauftreten der M41L-Mutation ging mit de novo, bzw. stark verbesserten IFNgamma-Antworten gegenüber mutanten sowie teilweise auch Wildtyp-Peptiden im ELISpot-Assay einher. Die Antworten gegenüber den mutanten Peptide fielen dabei jeweils deutlich stärker aus, als die gegen die Wildtyp-Peptide, was der Datenbankvorhersage entspricht. Mittels autologer Peptide konnten hierbei Antworten detektiert werden, welche mit Consensus-Peptiden nicht nachweisbar waren. Peptide mit den Mutationen M184V und M184I wurden jeweils nur gemeinsam mit ihren Wildtyp-Varianten erkannt, was für eine Kreuzreaktivität spricht. Bei einem von zwei Patienten, bei welchen die M184V-Mutation zum zweiten Zeitpunkt neu auftrat, ging das Auftreten der Variante mit einer de novo- CTL-Antwort gegenüber Wildtyp- und mutanten Varianten einher. Gegenüber dem Peptid RT181-89M und seinen mutanten Varianten RT181-89V und I wurden bei zwei von fünf bzw. drei von fünf Patienten starke IFNgamma-Atworten detektiert, woraus sich die Hypothese ergibt, dass die Peptide RT181-89 M, V und I HLA-A2 restringierte CTL-Epitope darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass das Auftreten der NRTI-Resistenzmutationen M41L und M184V de novo CTL-Antworten gegenüber mutanten Peptiden induzieren kann und somit das Virus dem Selektionsdruck der antiretroviralen Medikamente im Falle dieser Mutationen nur auf Kosten einer verbesserten Immunantwort entgehen kann. Die Rolle dieser de novo CTL-Antworten für die Kontrolle der HIV-Infektion ist weiter abzuklären.de
dc.description.abstractBackground: Drug resistance mutations might lead to altered CTL responses and might therefore impact on the containment of HIV replication. Methods: Longitudinal samples of HLA A2-positive, HAART-treated subjects bearing drug-resistant viruses (n=3) or developing drug resistance mutations while on HAART (n=2) were investigated by interferon-gamma ELISPOT for reactions against mutant and wild-type peptides. Known optimal peptides and peptides identified as having a high binding affinity score to the subjects’ HLA class I antigens in two databases (SYFPEITHI, BIMAS) were used in the wild-type and mutant variant, respectively. For three subjects, the autologous sequences based on resistance genotyping were used. Results: Two subjects with established resistance showed only weak responses to mutant peptides below the cut-off of 50 dots in 10^6 cells. Two cases with occurrence of the M41L mutation showed de novo responses against the M41L mutant, concordant with the increase in binding affinity predicted by the database search. Responses to M184V and I peptides largely paralleled the wild-type, also concordant with the relatively small differences in binding affinity between mutants and wild-type and the fact that no anchor amino acid was involved. One subject maintained a viral load 1 log10 below baseline in the presence of a M41L-directed response despite resistance mutations to all compounds in the regimen. Autologous peptides identified more responses than consensus peptides. Conclusions: In this group of HLA A2-positive subjects, the M41L mutation, which affects an anchor residue for HLA-A2, induced specific de novo CTL responses which are possibly associated with the containment of HIV replication. Similarly, the M184I and V mutations were also recognized. Their occurrence in parallel with wild-type responses suggests epitope sharing and is compatible with the localisation of these mutations outside of the anchor residues.en
dc.language.isodede
dc.publisherStaats- und Universitätsbibliothek Hamburg Carl von Ossietzky
dc.rightshttp://purl.org/coar/access_right/c_abf2
dc.subjectCTLde
dc.subjectNRTI-Resistenzde
dc.subjectSYFPEITHIde
dc.subjectBIMASde
dc.subjectHIV-Infectionen
dc.subjectNRTI-Resistanceen
dc.subjectCTL-Responseen
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleDe novo-Entstehung von CTL-Antworten gegen NRTI-resistente HIV-1-Variantende
dc.typedoctoralThesis
dcterms.dateAccepted2009-08-21
dc.rights.ccNo license
dc.rights.rshttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subject.bcl44.75 Infektionskrankheiten, parasitäre Krankheiten
dc.subject.bcl44.78 Immunkrankheiten
dc.subject.gndHIV
dc.subject.gndHIV-Infektion
dc.subject.gndResistenz
dc.subject.gndT-Lymphozyten-Rezeptor
dc.subject.gndImmunreaktion
dc.type.casraiDissertation-
dc.type.dinidoctoralThesis-
dc.type.driverdoctoralThesis-
dc.type.statusinfo:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.thesisdoctoralThesis
tuhh.opus.id4300
tuhh.opus.datecreation2009-10-22
tuhh.type.opusDissertation-
thesis.grantor.departmentMedizin
thesis.grantor.placeHamburg
thesis.grantor.universityOrInstitutionUniversität Hamburg
dcterms.DCMITypeText-
tuhh.gvk.ppn614148545
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:18-43005
item.languageiso639-1other-
item.creatorOrcidKaiser, Simone-
item.grantfulltextopen-
item.creatorGNDKaiser, Simone-
item.advisorGNDStellbrink, Hans-Jürgen (Prof. Dr.)-
item.fulltextWith Fulltext-
Enthalten in den Sammlungen:Elektronische Dissertationen und Habilitationen
Dateien zu dieser Ressource:
Datei Beschreibung GrößeFormat  
Doktorarbeit_SimoneKaiser.pdf4.57 MBAdobe PDFÖffnen/Anzeigen
Zur Kurzanzeige

Diese Publikation steht in elektronischer Form im Internet bereit und kann gelesen werden. Über den freien Zugang hinaus wurden durch die Urheberin / den Urheber keine weiteren Rechte eingeräumt. Nutzungshandlungen (wie zum Beispiel der Download, das Bearbeiten, das Weiterverbreiten) sind daher nur im Rahmen der gesetzlichen Erlaubnisse des Urheberrechtsgesetzes (UrhG) erlaubt. Dies gilt für die Publikation sowie für ihre einzelnen Bestandteile, soweit nichts Anderes ausgewiesen ist.

Info

Seitenansichten

32
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 17.05.2021

Download(s)

6
Letzte Woche
Letzten Monat
geprüft am 17.05.2021
Werkzeuge

Google ScholarTM

Prüfe